抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADCs）是將具有靶向性質(zhì)的抗體和強(qiáng)細(xì)胞**的藥物偶聯(lián)而成的一種新型抗腫瘤藥物，由重組單克隆抗體(mAbs)、共價(jià)連接的細(xì)胞毒素和之間的連接子組成。ADC兼具小分子藥物強(qiáng)大的殺傷力和純單抗高度的靶向性，因而成為腫瘤靶向治療的研究和發(fā)展熱點(diǎn)。
自2001年首例ADC藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市以來(lái),目前已經(jīng)有4個(gè)ADC藥物上市,已上市ADC藥物總結(jié)如下：
ADC類藥物的快速發(fā)展，也給臨床前安全性評(píng)價(jià)帶來(lái)新的問(wèn)題。ADC藥物同時(shí)具備小分子細(xì)胞毒 藥物和大分子抗體藥物的特性,毒理學(xué)試驗(yàn)中需同時(shí)關(guān)注小分子藥物和大分子抗體的**。ADC藥物結(jié)構(gòu)和工藝較為復(fù)雜，其連接分子類型、連接部位、抗體與小分子結(jié)合造成的聚合、裂解等均為影響**的重要因素。ADC的靶向性來(lái)自其中抗體部分（antibody），**大部分來(lái)自小分子化藥毒物部分(payload)，抗體部分也可以帶有**（ADCC與CDC）。ADC藥物安全性因素總結(jié)如下。
目前關(guān)于ADC沒(méi)有專門的指導(dǎo)原則，可以參考的資料有ICH S6, ICH S9和相關(guān)文獻(xiàn)（如Expert consensus on quality control and pre-clinical evaluation of ADCs, Chinese Pharmacy, July2018, 32(7),993-1005），并按照"case by case"的原則進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。國(guó)內(nèi)需要提交的IND申報(bào)資料要比西方的多，國(guó)內(nèi)法規(guī)環(huán)境變化也要引起注意。ADC藥物臨床前安評(píng)參考的指導(dǎo)原則如下：
進(jìn)行IND/BLA提交時(shí)，至少需要的非臨床安全性評(píng)價(jià)包如下：
ADC藥物進(jìn)行中國(guó)申報(bào)時(shí)臨床前評(píng)價(jià)考慮如下：安全藥理試驗(yàn)，可以結(jié)合在毒理試驗(yàn)中開(kāi)展，對(duì)于新的小分子藥物需要開(kāi)展hERG試驗(yàn)。組織交叉試驗(yàn)：需要在人和猴中評(píng)價(jià)ADC和裸抗。毒理試驗(yàn)：1）僅有一種相關(guān)動(dòng)物種屬時(shí)，在一種種屬中開(kāi)展毒理試驗(yàn)是可以的，但需要提供數(shù)據(jù)支持。2）在缺乏相關(guān)動(dòng)物種屬時(shí)，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型優(yōu)于ADC替代分子。3）在非相關(guān)種屬（如嚙齒類）進(jìn)行1個(gè)月毒理試驗(yàn)是有益的。4）為了檢測(cè)小分子**，在2個(gè)動(dòng)物種屬中開(kāi)展毒理試驗(yàn)是需要的。5）對(duì)于mAb和Linker來(lái)說(shuō)毒理試驗(yàn)是不必要的。6）在進(jìn)行毒理試驗(yàn)中要進(jìn)行免疫原性測(cè)試。PK/TK研究：1）單獨(dú)的PK試驗(yàn)是需要的，但如果毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)非常好，科學(xué)依據(jù)充足，可以將此部分與CED溝通，單獨(dú)PK和TK結(jié)合在一起在毒理試驗(yàn)中完成，這樣可以節(jié)省時(shí)間和資金。2）需要分析free drug, conjugated drug, intact ADC和TAb。3）需要進(jìn)行ADC藥物分布評(píng)估，小分子藥物的分布、代謝、排泄和物料平衡。4）需要開(kāi)展人和動(dòng)物中的血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)。5）為了檢測(cè)小分子**，還應(yīng)當(dāng)開(kāi)展生物轉(zhuǎn)化、血漿蛋白結(jié)合、藥物代謝酶試驗(yàn)。
在開(kāi)展ADC藥物臨床前試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的策略，按照具體問(wèn)題具體分析的方法，主要因?yàn)闆](méi)有ADC專門的指導(dǎo)原則，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的背后要有合理的科學(xué)解釋。藥物安全評(píng)估時(shí)選擇合適的中心也非常重要。和CDE溝通非常關(guān)鍵，時(shí)間是越早越好，了解你的產(chǎn)品，背后的科學(xué)依據(jù)，CED建議非常重要，IND提交前申請(qǐng)pre-IND會(huì)議，在IND package里要包含正式的會(huì)議記錄------都會(huì)有助于IND申報(bào)成功。
由于ADC可以降低藥物的系統(tǒng)**、減少細(xì)胞毒 藥物的用量、提高了藥物的靶向分布、增大細(xì)胞毒類藥物的安全窗，越來(lái)越多的用于治療腫瘤。ADC仍存在安全擔(dān)憂，常見(jiàn)的**反應(yīng)有肝功能損傷、骨髓抑制、外周神經(jīng)病變等。目前國(guó)內(nèi)外也沒(méi)有針對(duì)ADC的安全評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，在進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)時(shí)遵循"case by case"原則，保持與CED溝通，會(huì)有助于IND申請(qǐng)。目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有ADC上市，市場(chǎng)前景廣闊，可謂挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。
作者簡(jiǎn)介：磐盛，目前在國(guó)內(nèi)一家上市公司從事臨床前項(xiàng)目管理工作，工總主要負(fù)責(zé)藥效、藥代、毒理、IND申報(bào)，通過(guò)公司資源打造新藥研究及申報(bào)整合服務(wù)平臺(tái)，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報(bào)解決方案。
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