Quantum Genomics是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于開發(fā)基于腦氨肽酶A抑制（BAPAI）的新型心血管藥物，是全球唯一一家探索這種直接靶向大腦創(chuàng)新方法的制藥公司，其目標(biāo)是為復(fù)雜甚至難治性的心血管?。ㄈ绺哐獕汉托牧λソ撸╅_發(fā)創(chuàng)新療法。
近日，該公司公布了實(shí)驗(yàn)性降壓藥firibastat的IIb期臨床研究NEW-HOPE（NCT03198793）的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量滴定、安全性和有效性研究，共招募了256例超重或肥胖的原發(fā)性高血壓患者，這些患者來自于難治性高血壓發(fā)病率增加的群體，包括至少50%的非洲裔美國人和西班牙裔美國人。經(jīng)過2周的洗脫期后，受試者接受firibastat治療8周（口服250mg每日2次，持續(xù)2周；之后，如果自動化診室血壓[AOBP]＞140/90mmHg則口服500mg每日2次；治療1個月后，如果收縮期AOPB≥160mmHg和/或舒張期AOBP≥100mmHg，可增加氫氯噻嗪25mg每日一次）。研究的主要終點(diǎn)是治療8周后收縮期AOBP相對基線的變化，次要終點(diǎn)包括舒張期AOBP、動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）和安全性。
數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：接受firibastat治療8周后，收縮期AOBP相對基線顯著下降9.7mmHg（p＜0.0001）。次要終點(diǎn)方面，舒張期AOBP相對基線下降4.3mmHg（p＜0.0001）。在所有亞組分析中均證實(shí)了firibastat降血壓（BP）療效，包括年齡、性別、種族來源、體重。特別是在肥胖（-10.4mmHg，p＜0.0001）和黑人患者（-10.5mmHg，p＜0.0001）中，期AOBP觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著下降，這是心血管高危人群，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）療效甚微，根據(jù)目前歐洲和美國的治療指南，不推薦將這些藥物用作這類高危群體的一線單藥療法。
研究中，firibastat的耐受性良好。最常見的副作用是皮膚反應(yīng)和頭痛，發(fā)生率分別為4%和3%，這類似于其他抗高血壓藥物治療中所觀察到的，沒有發(fā)生血管水腫，沒有觀察到血清鉀或血清鈉水平的變化，血糖水平和腎功能保持穩(wěn)定。
Quantum Genomics公司首席醫(yī)療官Bruno Besse博士表示，“在難治性高血壓患者中，收縮期AOBP最少下降7mmHg代表了臨床相關(guān)的基準(zhǔn)，而在該研究中這一目標(biāo)被大大超過了?；谶@些結(jié)果和所觀察到的血壓下降幅度，我們對此次研究結(jié)果感到鼓舞，并對firibastat的前景持樂觀態(tài)度。”
該公司的首席執(zhí)行官Jean-Philippe Milon表示，“NEW-HOPE研究結(jié)果支持了firibastat作為一種安全、有效、耐受性良好的藥物在橫跨缺乏研究的不同高危高血壓患者群體中治療動脈高血壓的潛力。目前的數(shù)據(jù)代表了公司迄今為止最重要的里程碑，不僅使我們更接近于一個醫(yī)療需求嚴(yán)重未滿足的治療領(lǐng)域，同時也支持了繼續(xù)推進(jìn)firibastat至難治性高血壓關(guān)鍵性III期臨床研究。”
firibastat（前稱QGC001）是一種首創(chuàng)（first-in-class）的高血壓藥，旨在減緩血管緊張素III的產(chǎn)生，這是一種與增加血壓的血管收縮途徑相關(guān)的肽類激素。該藥是由Quantum Genomics公司選擇的首個BAPAI候選藥物，該藥是一種前體藥物，在大腦中遞送EC33產(chǎn)物，后者是一種選擇性和特異性的氨肽酶A抑制劑，從而防止腦內(nèi)血管緊張素III的產(chǎn)生。
firibastat分子結(jié)構(gòu)（來自Pubchem網(wǎng)站）
基于其獨(dú)特的作用機(jī)制，firibastat代表了一種替代治療方法，可干擾高血壓患者中涉及血壓產(chǎn)生和控制的相關(guān)機(jī)制，特別是那些具有特定激素譜的高血壓患者，特征為低腎素（血管緊張肽原酶）和高血管升壓素（低腎素高血管加壓素[LRHV]型）。
BAPAI藥物分子靶向腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）以及更具體的氨肽酶A（APA），該酶是大腦中負(fù)責(zé)從血管緊張素II（AngII）產(chǎn)生血管緊張素III（AngIII）的酶。BAPAI通過抑制APA的酶活阻止腦內(nèi)AngIII的生成。
由Catherine Llorens-Corts博士領(lǐng)導(dǎo)的INSERM/Collge de研究小組開展的工作證明了腦RAS和腦AngIII在各種動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌刂坪途S持血壓的作用。
在大腦中，AngIII而不是AngII對血壓中樞控制誘導(dǎo)一種強(qiáng)直刺激作用。腦AngIII的作用取決于三種相互獨(dú)立的機(jī)制，以增加血壓：1）AngIII增加血液中抗利尿激素（vasopressin）的濃度；2）AngIII增加與血管收縮相關(guān)的交感神經(jīng)元的活性；3）AngIII抑制壓力感受器反射。
BAPAI是治療高血壓和心力衰竭的特別有前途的一類候選藥物：作為單藥治療，BAPAI可通過降低交感神經(jīng)張力、改善壓力反射、減少血液中血管加壓素的釋放來，同時作用于血管、心臟以及尿液中水鹽的消除。
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