新聞事件
據(jù)《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志報道，最近FDA召集業(yè)內(nèi)專家討論是否需要重新考慮2008年提出的所有糖尿病、減肥新藥上市后的大型心血管安全性臨床試驗要求。最后專家組以10票支持、9票反對保留心血管安全性要求，但標準可能會適當放寬。只有在臨床前或早期臨床顯示心血管副作用的新糖尿病藥物才會要求做上市后的安全性試驗，也有人提議把二期、三期試驗適當延長從而界定心血管風(fēng)險。FDA并沒有義務(wù)接受這些建議，但多半會在一定程度上采納。
藥源解析
還是很多年前的春天（具體說是2007年），內(nèi)分泌大佬Nissen對當年糖尿病藥物Avandia做了一個薈萃分析得出結(jié)論該藥物增加心血管疾病風(fēng)險。雖然FDA頂住壓力沒有撤市這個藥物但給與了最嚴厲的限制，Avandia從峰值的26億美元年銷售跌至專利到期前的9000萬美元。葛蘭素不僅損失大量銷售還花了20幾億美元與患者達成庭外和解，這令葛蘭素傷透了心、可能是去年撤市沒有太大缺點的一周一次GLP激動劑Tanzeum的一個間接誘因。不僅葛蘭素受到重創(chuàng)，F(xiàn)DA還接受當時專家組的意見在2008年出臺一個新政策要求所有糖尿病、減肥藥物必須上市前有足夠心血管安全性數(shù)據(jù)。武田的DPP4抑制劑阿格列汀成為新政下第一個犧牲品，上市因此被推遲5年。明年這個藥物專利即將到期，F(xiàn)DA的這個10年計劃幾乎是為阿格列汀量身定做。
自新政出臺后共有8個新藥完成了CV安全性試驗、另有18個在進行中，共約19萬病人參與，現(xiàn)在尚無任何藥物顯示心血管風(fēng)險。倒是有SGLT2抑制劑、GLP激動劑顯示了心血管收益，從競爭角度提高了糖尿病藥物的入市門檻。當然也有不利的意外發(fā)現(xiàn)如施貴寶的第二個DPP4抑制劑沙格列汀顯示增加心衰風(fēng)險、強生的SGLT2抑制劑坎格列凈增加截肢風(fēng)險。但是多數(shù)藥物都顯示可以安全降糖，所以一直有人質(zhì)疑對糖尿病新藥這個強制性要求是否過于苛刻，其它慢性病藥物如降壓、降脂、抗凝藥物并無此要求。另外臨床試驗為了在最短時間內(nèi)積累足夠心血管事件都盡量招募有心血管疾病患者、并不能代表普通糖尿病患者，所以對治療指導(dǎo)意義有限。
但是這種試驗非常昂貴，估計每個在2-5億美元之間。加上糖尿病市場已經(jīng)非常擁擠，自2008年提出此限制之后進入臨床的新型糖尿病藥物數(shù)量下降了50%、現(xiàn)在沒有一個新機理糖尿病藥物在歐美三期臨床中。施貴寶、葛蘭素等大藥廠退出這個領(lǐng)域，其它大藥廠也縮減了糖尿病藥物投入。而糖尿病依然是威脅世界的一個主要疾病，雖然有十幾類藥物在市場上、但仍有大量患者血糖控制達不到理想水平。即使一日口服藥物患者依從性也很差，保險公司支付了藥費但因患者沒有按時服藥所以并沒有受益、間接增加開支。糖尿病市場仍然需要創(chuàng)新，一周一次長效GLP激動劑可能會更加實用，現(xiàn)在甚至有人在開發(fā)一年一次的GLP激動劑。
新藥的一個基本原則是不要帶來傷害（first do no harm），所以要求新藥沒有心血管風(fēng)險似乎理所應(yīng)當、尤其是在不缺新藥的糖尿病領(lǐng)域。但是任何保證都是有代價的，5億美元的心血管安全性試驗成本最后要轉(zhuǎn)嫁到支付系統(tǒng)。硬幣的反面是沒有更有效、實用的新藥本身也是對患者的傷害，收益和風(fēng)險要考慮基線的現(xiàn)實。你得了糖尿病本身就是危險、不能按健康人消費的標準（如食物）要求藥品。放寬對糖尿病藥物安全性的要求可能會增加不良反應(yīng)，但徹底排除這些隱患會大大增加成本、減慢新藥出現(xiàn)速度。水至清則無魚，疾病治療的每個參與者都要分擔(dān)一定風(fēng)險。否則糖尿病藥物研發(fā)可能也會象抗生素、中樞神經(jīng)藥物一樣需要政府、社會懸賞才會有人參與。
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