新聞事件
這一期的《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇牛津和劍橋大學(xué)科學(xué)家合作有關(guān)正常食道上皮細(xì)胞基因變異的研究（Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age， DOI: 10.1126/science.aau3879）。作者用超深度基因測(cè)序技術(shù)分析了9位20-75歲器官捐獻(xiàn)者的844份食道上皮細(xì)胞樣品，主要分析74種常見腫瘤相關(guān)基因的變異情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些沒有任何癌變跡象的正常細(xì)胞也有大量腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異。
這個(gè)研究分析了17平方厘米組織、共發(fā)現(xiàn)8919個(gè)突變（僅限于74個(gè)基因），隨年齡不同每個(gè)細(xì)胞可有數(shù)百到兩千變異點(diǎn)。這些變異基本來自固有突變（即每次細(xì)胞分裂的約億分之一突變率）、而且與年齡正相關(guān)。其中14種基因的變異有生存優(yōu)勢(shì)，以NOTCH1 和TP53 突變最為常見，高齡供體分別有80% 和37% 的細(xì)胞存在這兩類突變。更意外的是NOTCH1變異細(xì)胞在正常食道組織比食管癌還常見幾倍、令人三觀顛倒。
藥源解析
人從受精卵十個(gè)月變成可以獨(dú)立生存的個(gè)體必須有一個(gè)允許細(xì)胞高速分裂的機(jī)制，當(dāng)然和高速飛行一樣也必須有一個(gè)嚴(yán)密的控制系統(tǒng)。這兩套系統(tǒng)的關(guān)鍵組分如果失靈就可能造成一定不良后果，不僅是腫瘤、其它疾病也可能發(fā)生。DNA復(fù)制本質(zhì)是個(gè)化學(xué)反應(yīng)，受熱力學(xué)規(guī)律的限制不可能準(zhǔn)確，所以所有基因都會(huì)隨年齡增長而積累變異。以前受技術(shù)限制無法有效研究正常組織的變異情況，主要是變異細(xì)胞太少、克隆太小。
研究比較多的是皮膚，因每天受紫外線襲擊所以正常皮膚細(xì)胞也變異率很高。以前研究顯示中年人有25%皮膚細(xì)胞有腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異，但因?yàn)槠つw的特殊性所以這個(gè)比例可能不能反映其它組織的情況。食道與皮膚結(jié)構(gòu)類似，都有一定比例癌變，所以是個(gè)理想對(duì)照。這個(gè)研究顯示按單個(gè)細(xì)胞算正常食道細(xì)胞突變率是曝光皮膚的1/10，與小腸、直腸、肝 臟的干細(xì)胞變異率接近。但是組織內(nèi)變異細(xì)胞數(shù)目和克隆規(guī)模卻超過皮膚，說明食道細(xì)胞內(nèi)部這些腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異更容易獲得增長優(yōu)勢(shì)。作者發(fā)現(xiàn)有14個(gè)基因的3915種變異獲得增長優(yōu)勢(shì)，其中有11個(gè)是已知食管癌驅(qū)動(dòng)基因。
正常食道突變率的5個(gè)基因也是光照皮膚的最常見突變基因，以NOTCH1和P53最常見。25-41%的食道細(xì)胞有NOTCH1突變，作者共發(fā)現(xiàn)2055個(gè)編碼突變。年紀(jì)較大的六位供者變異更多，其中五位有30-80%正常細(xì)胞有這個(gè)突變。這比食管癌平均10%細(xì)胞有這個(gè)突變的比例還高好幾倍。這似乎說明雖然NOTCH突變獲得增長優(yōu)勢(shì)，但并不是癌變候選克隆。這和突變率第二的p53正相反，正常組織p53突變細(xì)胞遠(yuǎn)低于食管癌中p53突變細(xì)胞數(shù)量（>90%食管癌有這個(gè)突變）。
這個(gè)研究提出一系列重要問題。為什么這么多腫瘤相關(guān)、甚至腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異但腫瘤卻沒有發(fā)生？這些所謂腫瘤驅(qū)動(dòng)基因是真正決策者還只是前臺(tái)執(zhí)行的操盤手？一個(gè)解釋是這些富含變異基因的正常組織雖然違規(guī)但尚未犯法，正常食道組織的總變異負(fù)擔(dān)只是很多食道癌的1/10、基因組也相對(duì)穩(wěn)定。為什么有些腫瘤驅(qū)動(dòng)基因如NOTCH1單獨(dú)變異反而不利于腫瘤生成？難道NOTCH1是打入腫瘤內(nèi)部的自己人？衰老蓄積增長優(yōu)勢(shì)突變已經(jīng)在多種組織中證實(shí)，這和腫瘤有何本質(zhì)區(qū)別？腫瘤相關(guān)基因突變是對(duì)衰老的主動(dòng)適應(yīng)還僅僅是被動(dòng)后果？不僅是對(duì)于變異克隆，對(duì)于整個(gè)機(jī)體來說部分腫瘤相關(guān)基因突變與整個(gè)基因組同步隨機(jī)變異比較是否能成為生存優(yōu)勢(shì)？反過來說，抑制某些腫瘤驅(qū)動(dòng)基因是否反而會(huì)促進(jìn)腫瘤生長？到底什么才是腫瘤真正的hallmark？
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