近日，發(fā)表于頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》的一項(xiàng)研究表明，疼痛調(diào)節(jié)因子BH4可以調(diào)控T細(xì)胞的活動水平，為自身免疫疾病和癌癥的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)歷時多年發(fā)現(xiàn)的這條“免疫溫控器”調(diào)節(jié)通路，卻得益于一款曾經(jīng)失敗的鎮(zhèn)痛藥。
故事還要從2006年說起。
名不見經(jīng)傳的克羅寧（Shane Cronin）博士從歐洲來到美國的波士頓兒童醫(yī)院，進(jìn)入沃爾夫（Clifford Woolf）教授的實(shí)驗(yàn)室做博士后。
沃爾夫教授是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中做疼痛研究的大牛，當(dāng)時他的實(shí)驗(yàn)室剛剛發(fā)表了一篇重磅文章，找到了調(diào)節(jié)疼痛的一條重要通路，這條通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子為BH4。
四氫生物蝶呤，簡稱BH4，是酶的輔助因子，參與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和一氧化氮的生成，參與調(diào)制神經(jīng)病理性疼痛和炎性疼痛的敏感性。人體受傷后BH4表達(dá)上升，介導(dǎo)疼痛的產(chǎn)生。
因此，沃爾夫教授想要找到一些可以抑制BH4表達(dá)的化合物，作為潛在的鎮(zhèn)痛劑。他設(shè)計了一種使用GFP熒光小鼠進(jìn)行藥物篩選的方法，這個項(xiàng)目就讓新來的博士后克羅寧博士負(fù)責(zé)。
篩選結(jié)果讓克羅寧博士感到有點(diǎn)奇怪，更確切的說，感到了一種奇特的即視感——拿到的結(jié)果很眼熟，是他過去在免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室用過的化合物。
克羅寧博士之前在維也納師從著名的分子免疫學(xué)家彭寧格（Josef Penninger）教授，在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞T細(xì)胞的功能時用過那些化合物。
“不是吧？”一開始克羅寧博士覺得有點(diǎn)諷刺，畢竟他本來是因?yàn)椴幌朐僮雒庖?、想改做神?jīng)才來沃爾夫?qū)嶒?yàn)室的嘛。不過很快，結(jié)果變得非常特異。克羅寧博士明白，自己看到的結(jié)果是對的。為了進(jìn)一步確認(rèn)，他還把當(dāng)時有關(guān)BH4的文獻(xiàn)都看了一遍，又去隔壁的免疫實(shí)驗(yàn)室借用試劑和技術(shù)，來驗(yàn)證最初發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。導(dǎo)師沃爾夫教授覺得這個結(jié)果挺有意思，也很鼓勵克羅寧博士繼續(xù)探索。但問題是，他們畢竟是做神經(jīng)的實(shí)驗(yàn)室，根本就沒有專門研究T細(xì)胞的工具和設(shè)備。
巧的是，克羅寧博士有了一個回維也納的機(jī)會。他抓住機(jī)會，說服前導(dǎo)師彭寧格教授進(jìn)行合作。彭寧格教授不光同意了這個提議，還以歐洲頂級免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的資源和經(jīng)驗(yàn)給予他全力支持。
接下來的8年時間里，彭寧格教授、沃爾夫教授和克羅寧博士，以及BH4研究小組的其他成員，利用接觸性皮炎、多發(fā)性硬化癥、結(jié)腸炎等免疫相關(guān)疾病的模型，研究BH4對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。
花開兩朵各表一枝。2013年，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了BH4對疼痛調(diào)節(jié)的關(guān)鍵作用，沃爾夫教授等人創(chuàng)立了一家生物技術(shù)公司，名為Quartet Medicine，重點(diǎn)是開發(fā)慢性疼痛和炎癥的治療方法，專注于通過抑制BH4產(chǎn)生而產(chǎn)生非**性鎮(zhèn)痛的效果。成功的話，不僅可以緩解數(shù)百萬慢性或急性疼痛患者的疾病進(jìn)程，而且還不會導(dǎo)致鎮(zhèn)痛藥常見的成癮或耐受問題。
Quartet公司有波士頓兒童醫(yī)院的專家坐鎮(zhèn)，既有扎實(shí)的人類遺傳數(shù)據(jù)，又有化學(xué)生物學(xué)機(jī)制背書，還拿到了A輪1700萬美元的融資，前途無量，從基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的成功似乎指日可待。
然而三年之后，2017年8月的一個早上，公司投資人接到一通電話。一個壞消息。
臨床前毒理學(xué)研究的結(jié)果顯示，公司主打的候選藥物對神經(jīng)系統(tǒng)有不良反應(yīng)！考慮到BH4畢竟還影響某些重要神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，這個不良反應(yīng)讓公司最終決定放棄。三個月后，公司黯淡關(guān)門。
鎮(zhèn)痛藥雖然遭受失敗，但研究團(tuán)隊(duì)多年來對BH4通路的研究，此時卻打開了新的大門——BH4對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)不僅為自身免疫性疾病提供靶點(diǎn)，也為癌癥治療引入了新途徑。
研究團(tuán)隊(duì)在自身免疫疾病的動物模型和人體細(xì)胞系中證明，用藥物阻斷BH4通路可以抑制T細(xì)胞增殖。
在免疫相關(guān)疾病中，T細(xì)胞會出現(xiàn)擴(kuò)增，所以通過抑制T細(xì)胞增殖可以達(dá)到治療目的。那么，相反情況下——比如癌癥，由于T細(xì)胞受到抑制而造成問題，是不是可以利用同一條通路來治療？
研究團(tuán)隊(duì)在幾種癌癥小鼠模型中驗(yàn)證了調(diào)節(jié)BH4通路的效果。在上調(diào)BH4水平后，效果立竿見影：T細(xì)胞應(yīng)答增強(qiáng)，而腫瘤縮小了。
“以BH4為靶點(diǎn)，我們能在炎癥時抑制T細(xì)胞活性，在癌癥時增強(qiáng)T細(xì)胞活性。”沃爾夫教授總結(jié)。錨定一條通路，可以往兩個相反方向調(diào)節(jié)，一種全新的治療思路出現(xiàn)了。
“我們在腫瘤抑制方面看到了巨大的生物學(xué)效應(yīng)，但我們還需要找出有效的藥理學(xué)方法來實(shí)現(xiàn)這個目標(biāo)，并解決安全問題。”
目前，這個團(tuán)隊(duì)正在探索新的化合物，目的是增強(qiáng)癌癥患者BH4水平，希望有朝一日可以結(jié)合其他免疫療法或是單獨(dú)使用來治療癌癥。
已經(jīng)關(guān)張的Quarter公司也沒有白費(fèi)功夫。此前三年時間里，他們已經(jīng)在各種疼痛模型中鑒定出了在體的BH4通路，開發(fā)并檢測了1500多種潛在的BH4抑制劑，獲得了大量數(shù)據(jù)?，F(xiàn)在，這些數(shù)據(jù)都可以利用起來，幫助他們向臨床推進(jìn)。沃爾夫教授預(yù)計，在一年半之內(nèi)就可以啟動免疫相關(guān)疾病的臨床測試。盡管還處于早期階段，沃爾夫教授與彭寧格教授都很看好這項(xiàng)技術(shù)的潛力。
沃爾夫教授感慨：“很有意思，我是個神經(jīng)生物學(xué)家，過去沒想過去做免疫學(xué)?？涩F(xiàn)如今，我想我們都得盡量避免把自己封鎖在小圈子里。”
彭寧格教授則說：“如果保持開放的心態(tài)，愿意追尋大自然告訴我們的事，那么在不同領(lǐng)域的交界處將會做出很多有意思的發(fā)現(xiàn)。”
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