今日，Vertex Pharmaceuticals宣布其在研下一代矯正劑VX-659，與tezacaftor和ivacaftor構(gòu)成的三聯(lián)組合療法，在兩項(xiàng)治療囊性纖維化（CF）患者的3期試驗(yàn)中，皆取得了積極頂線結(jié)果。該三聯(lián)組合療法統(tǒng)計(jì)顯著地改善了CF患者的肺功能（檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比，ppFEV1）。
CF是一種罕見的會(huì)縮短患者壽命的隱性遺傳疾病，在北美、歐洲和澳大利亞約有75000名患者。CF是由于編碼囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致CFTR蛋白缺陷或缺失引起的遺傳病。CFTR基因中有約2000個(gè)已知的突變。CFTR蛋白的功能缺陷或缺失導(dǎo)致許多器官細(xì)胞中鹽和水的流入和流出不均衡，在肺部會(huì)造成異常粘稠的粘液積聚，引起慢性肺部感染和進(jìn)行性肺損傷，并最終導(dǎo)致死亡?；颊叩闹形凰劳瞿挲g在20歲左右。所以，CF患者急需一款藥物來阻止其肺部病情進(jìn)展，延長(zhǎng)生命。
▲CF由CFTR蛋白功能異常造成，影響細(xì)胞的水、氯離子平衡，最終導(dǎo)致肺部等多種器官功能障礙（圖片來源：Vertex官網(wǎng)）
新一代CFTR蛋白矯正劑可以從不同角度恢復(fù)攜帶F508Del突變CFTR蛋白的功能，進(jìn)而改善CF患者呼吸功能。Tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的水平來增強(qiáng)CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通過延長(zhǎng)細(xì)胞表面CFTR蛋白的開放時(shí)間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
此次報(bào)道的第一個(gè)3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估在攜帶單拷貝F508del突變和一個(gè)功能最小化突變的CF患者中，與三聯(lián)安慰劑相比，VX-659三聯(lián)組合療法的有效性和安全性。試驗(yàn)達(dá)到了其主要終點(diǎn)，在第4周時(shí)，與基線相比，三聯(lián)組合療法組的ppFEV1的平均絕對(duì)值改善了14%（p<0.0001），安慰劑組為-1%。
此次報(bào)道的第二個(gè)3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估在攜帶純合子F508del突變的CF患者中，與二聯(lián)組合療法tezacaftor和ivacaftor加安慰劑相比，VX-659三聯(lián)組合療法的有效性和安全性。試驗(yàn)達(dá)到了其主要終點(diǎn)，在第4周時(shí)，與基線相比，三聯(lián)組合療法組的ppFEV1的平均絕對(duì)值改善了10.2%（p<0.0001），二聯(lián)組合療法加安慰劑組為0.3%。
為期至少24周的兩項(xiàng)試驗(yàn)都在進(jìn)行中，進(jìn)一步試驗(yàn)將補(bǔ)充更多安全性和次要終點(diǎn)數(shù)據(jù)。除了本次報(bào)道的頂線中期分解結(jié)果分析之外，三聯(lián)組合療法皆顯示出良好安全性。
另外，另一個(gè)三聯(lián)組合療法方案（矯正劑VX-445，tezacaftor和ivacaftor）的3期試驗(yàn)已經(jīng)完成患者注冊(cè)，預(yù)計(jì)在2019年第一季度會(huì)取得中期數(shù)據(jù)分析結(jié)果。
Vertex全球藥物開發(fā)和醫(yī)療事務(wù)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Reshma Kewalramani博士表示：“本次發(fā)布的數(shù)據(jù)，標(biāo)志著Vertex努力開發(fā)新CF藥物過程的一個(gè)重要里程碑。這些數(shù)據(jù)表明，三聯(lián)組合方案可能為絕大多數(shù)攜帶至少一個(gè)拷貝F508del突變的CF患者提供的重要臨床益處。Vertex計(jì)劃在明年第一季度評(píng)估VX-445和VX-659三聯(lián)組合方案的數(shù)據(jù)，并選擇方案提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。我們目標(biāo)是盡快為那些攜帶一個(gè)F508del突變和一個(gè)功能最小化突變，以及純合子F508del突變的患者帶來新的療法。”
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