肝細(xì)胞癌是肝 臟中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，慢性病毒感染（乙型肝炎或丙型肝炎）或酒精性肝硬化為主要的潛在危險(xiǎn)因素。大多數(shù)患者在早期或中期被診斷出，可采用手術(shù)治療、局部消融、栓塞動(dòng)脈定向治療等，但復(fù)發(fā)率高。肝癌已成為美國癌癥中致死率較高的腫瘤之一，晚期主要采用全身姑息治療。

       現(xiàn)有治療方式

       目前，已批準(zhǔn)三種口服多激酶抑制劑（MKIs）用于全身治療，其中兩種作為一線治療。自2007年以來，索拉非尼（Nexavar； Bayer）一直被用作晚期肝細(xì)胞癌的一線用藥，用于肝功能和表現(xiàn)良好的患者，是第一個(gè)與安慰劑相比總生存期（OS）獲益的靶向藥物。但客觀反應(yīng)率（ORR）較安慰劑組低（2％）。

       2017年4月，多靶點(diǎn)激酶抑制劑-瑞格非尼（Stivarga； Bayer，圖1）獲FDA批準(zhǔn)用于索拉非尼治療無效的肝癌患者。值得注意的是，瑞格非尼會(huì)導(dǎo)致肝**的發(fā)生或劑量中斷、減少。

       圖1 瑞格非尼分子結(jié)構(gòu)式

       另一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，lenvatinib（Lenvima； Eisai和Merck＆Co.，圖2）2018年3月和2018年8月分別在日本，美國和歐洲被批準(zhǔn)作為無法切除的肝細(xì)胞癌的一線療法，本次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng) III 期臨床研究 REFLECT（Study 304）的數(shù)據(jù)，與 sorafenib 相比，lenvatinib 在 OS 方面達(dá)到了非劣效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

       圖2 lenvatinib分子結(jié)構(gòu)式

       程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）抑制劑nivolumab（Opdivo； Bristol-Myers Squibb / Ono Pharmaceutical）是唯一被批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌的生物制劑?；贗 / II期（CheckMate-040）試驗(yàn)的ORR和耐藥性結(jié)果，2017年9月獲得了FDA對索拉非尼治療復(fù)發(fā)患者的加速批準(zhǔn)。

       盡管數(shù)據(jù)喜人，但2017年7月Bristol-Myers Squibb撤銷了納武單抗（nivolumab）在歐洲用于索拉非尼治療后復(fù)發(fā)的肝癌申請，這是由于歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）認(rèn)為CheckMate-040非對照試驗(yàn)的不確定性。公司對CheckMate-040進(jìn)行改進(jìn)（CheckMate-459），納武單抗在III期（CheckMate-459）試驗(yàn)中已被評(píng)估為索拉非尼治療后的一線治療用藥，也是III期（CheckMate-9DX）中唯一的切除或消融輔助治療后的靶向藥物。

       重要在研管線

       血管生成抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是主要的肝癌在研藥物方向，聯(lián)合用藥也在開發(fā)中（圖3）。

       口服MKI抑制劑cabozantinib（Cabometyx； Exelixis / Ipsen / Takeda）在復(fù)發(fā)的晚期肝細(xì)胞癌（III期； CELESTIAL）中其主要終點(diǎn)（OS）與安慰劑相似。與僅服用索拉非尼相比，cabozantinib可改善OS。對比cabozantinib的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，如停藥率和ORR（4％）與其他已批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌治療的MKI抑制劑相當(dāng)。Cabozantinib正在美國和歐洲進(jìn)行監(jiān)管審查，同時(shí)FDA已將PDUFA日期定為2019年1月14日。

       Ramucirumab（Cyramza； Eli Lilly）是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）單克隆抗體（mAb），在臨床Ⅲ（REACH-2）試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)OS。與瑞格菲尼和cabozantinib一樣，Ramucirumab（聯(lián)合支持治療（BSC））在索拉非尼治療后的患者中能夠改善OS。然而，不同于相同條件的其他試驗(yàn)，參與者的甲胎蛋白（AFP）水平較高。Ⅲ期預(yù)先指定的亞組分析REACH試驗(yàn)中，REACH-2觸發(fā)，但在未選擇的患者中Ramucirumab未能顯著改善OS。通常約有二分之一的晚期肝細(xì)胞癌患者AFP含量偏高。Ramucirumab用于該生物標(biāo)志物人群試驗(yàn)結(jié)果將在2018年提交監(jiān)管資料。

       PD1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda； Merck＆Co）正在開展索拉非尼治療復(fù)發(fā)的晚期肝癌患者臨床試驗(yàn)（III期； KEYNOTE-240）。2018年7月，Pembrolizumab獲得了FDA的復(fù)發(fā)晚期肝癌的優(yōu)先審查資格?；贗I期數(shù)據(jù)，默克正在尋求加速審批，同時(shí)FDA的PDUFA目標(biāo)審查日期定于2018年11月9日。

       其他在研的肝癌PD1抑制劑的包括tislelizumab（BeiGene / Celgene）和spartalizumab（Novartis Oncology）等。Tislelizumab正在開展先前治療和未治療但已局部晚期或轉(zhuǎn)移的患者試驗(yàn)。Spartalizumab正在作為單一療法，或與c-MET（也稱為HGFR）抑制劑Capmatinib（Novartis Oncology）聯(lián)合用藥用于晚期肝癌治療。

       圖3 肝癌重要的在研管線

       包括tislelizumab在內(nèi)的多項(xiàng)靶向藥物正在針對先前未接受治療的患者，開展與索拉非尼進(jìn)行頭對頭評(píng)估III期試驗(yàn)，許多MKI未能顯著改善OS。與ramucirumab一樣，bevacizumab（Avastin； Roche / Genentech / Chugai）一種mAb血管生成抑制劑，靶向VEGF配體。Atezolizumab（Tecentriq； Roche / Genentech / Chugai）與PD1配體1（PDL1）抑制劑聯(lián)合用藥，針對未接受過任何系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者，正在開展IMbrave150試驗(yàn)；根據(jù)Ib期數(shù)據(jù)，2018年7月FDA批準(zhǔn)atezolizumab與bevacizumab聯(lián)合用藥作為突破性療法用于晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的一線療法。

       PDL1抑制劑durvalumab（Imfinzi； AstraZeneca）正在開展一項(xiàng)針對不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌的HIMALAYA試驗(yàn)。其他正在進(jìn)行的聯(lián)合治療有轉(zhuǎn)化生長因子-β受體1（TGFβR1）抑制劑galunisertib（Eli Lilly），聯(lián)合nivolumab、ramucirumab、索拉非尼和轉(zhuǎn)化的磷脂酰絲氨酸靶向mAb bavituximab（Oncologie）。與ramucirumab一樣，galunisertib也作為單藥治療，用于索拉非尼治療復(fù)發(fā)或索拉非尼不佳的高AFP水平患者。

       市場預(yù)測

       肝癌藥物市場規(guī)模預(yù)計(jì)將從8.7億美元（2017年）上升到近40億美元（2027年）。市場增長將受益于其他8種高價(jià)生物制劑上市以及nivolumab作為一線療法的廣泛推廣。

       2027年，預(yù)計(jì)PDL1抑制劑將成為市場占比種類，銷售額將達(dá)17億美元（圖4），并超過PD1抑制劑。其中近50%銷售額貢獻(xiàn)來自既單藥治療，或與tremelimumab聯(lián)合用藥作為晚期患者的一線治療，另外其用于中期患者也將貢獻(xiàn)3.2億美元收入。Atezolizumab（與貝伐單抗合用）預(yù)計(jì)僅作為一線治療2027年銷售額達(dá)5.3億美元。

       預(yù)計(jì)2027年P(guān)D1抑制劑的銷售額將近15億美元，其中nivolumab達(dá)11億美元，占整個(gè)2027市場的25％以上。盡管一線藥物的患者群體，但預(yù)計(jì)nivolumab在非一線治療中的銷售額約占其總銷售額的50%。

       預(yù)計(jì)CTLA4抑制劑ipilimumab和tremelimumab的銷售額（合計(jì)3.2億美元）遠(yuǎn)低于PDL1或PD1抑制劑。兩種藥物銷售額與nivolumab或durvalumab的聯(lián)合用藥相關(guān)。雖然聯(lián)合療法比單一藥物更有效，但用藥將受限于安全性和耐受性。

       血管生成抑制劑在2017年市場份額領(lǐng)先。盡管也將有更多的生物和小分子血管生成抑制劑得到批準(zhǔn)，但銷售額將在2019年達(dá)到峰值，隨后將逐漸下降，預(yù)計(jì)該類藥物仿制藥將影響未來的銷售潛力。

       圖4 主要免疫抑制劑的市場預(yù)測

       作者簡介：惟醫(yī)，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，關(guān)注醫(yī)藥政策、企業(yè)和產(chǎn)品動(dòng)態(tài)，把握趨勢，發(fā)現(xiàn)價(jià)值。擅長藥物遞送項(xiàng)目評(píng)估，已發(fā)表多篇相關(guān)文章。