Biopharmadive網(wǎng)站近日?qǐng)?bào)道，華爾街分析師認(rèn)為，盡管目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療市場(chǎng)已相當(dāng)擁擠，但吉利德與合作伙伴Galapagos的實(shí)驗(yàn)性藥物filgotinib仍有機(jī)會(huì)引領(lǐng)JAK抑制劑領(lǐng)域。但現(xiàn)在的問(wèn)題在于，這款藥物何時(shí)才能夠上市。

       兩家公司前不久公布的最新臨床研究數(shù)據(jù)，確定了filgotinib在JAK抑制劑領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。在治療的第12周，與安慰劑組相比，filgotinib 100mg劑量組和200mg劑量組健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)顯著降低（-0.46和-0.50 vs -0.19）、短期健康調(diào)查量表生理總分經(jīng)歷較大改善（7.6和8.4 vs 4.2）、慢性病治療功能評(píng)估疲勞量表經(jīng)歷較大改善（8.4和10.2 vs 5.2）。但該藥離上市至少還有一年時(shí)間，目前已有其他JAK抑制劑競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品著手提交上市申請(qǐng)，例如艾伯維upadicitinib，該藥臨床療效數(shù)據(jù)與filgotinib相似。

       這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)吉利德和Galapagos公司都具有特別重要的意義——前者正在尋找下一個(gè)重磅藥物，而后者已經(jīng)將管線中的其他研發(fā)項(xiàng)目授出，專注于filgotinib的開(kāi)發(fā)。雙方高管都希望這款藥物能上JAK領(lǐng)域上演龜兔賽跑的故事：雖然filgotinib上市速度可能比其他公司慢，但其強(qiáng)大的療效和特別優(yōu)秀的安全性可以打敗其他領(lǐng)先者。至少，華爾街分析師這樣認(rèn)為。

       不斷變化的市場(chǎng)

       自今年4月Biopharmadive網(wǎng)站對(duì)JAK抑制劑進(jìn)行最后一次展望以來(lái)，該領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了變化。今年6月，禮來(lái)與合作伙伴Incyte的JAK抑制劑Olumiant（baricitinib）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該藥是輝瑞JAK抑制劑Xeljanz（baricitinib）強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。然而，Olumiant較窄的適應(yīng)癥以及黑框警告，可能為該藥的前景構(gòu)成壓力。

       此外，艾伯維計(jì)劃在更多的臨床數(shù)據(jù)出爐后，在年底提交upadacitinib的新藥申請(qǐng)，并預(yù)期在2019年獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。截至目前，該藥已經(jīng)完成了5項(xiàng)III期研究，包括針對(duì)艾伯維旗下修美樂(lè)（Humira）的頭對(duì)頭研究。該公司預(yù)計(jì)，upadacitinib在2025年的銷售額將達(dá)到30億美元。與此同時(shí)，輝瑞Xeljanz的銷售繼續(xù)走高。根據(jù)該公司發(fā)布的業(yè)績(jī)報(bào)告，Xeljanz在2018年前9個(gè)月的銷售額達(dá)到了10億美元。

       因此在這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，filgotinib已經(jīng)是落后者。最近發(fā)布的III期數(shù)據(jù)以及預(yù)計(jì)2019年第一季度獲得的進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)，支持filgotinib在2020年贏得FDA監(jiān)管批準(zhǔn)的計(jì)劃。分析人士表示，該藥物的批準(zhǔn)時(shí)間可能是競(jìng)爭(zhēng)中的阻礙，而且不排除進(jìn)一步延遲的可能性。在一項(xiàng)II期研究中，filgotinib的安全性與精子生成的問(wèn)題相關(guān)，目前仍需要招募患者并繼續(xù)運(yùn)行26周。華爾街分析師預(yù)計(jì)，吉利德還需要一些時(shí)間。

       雖然filgotinib的數(shù)據(jù)可能是令人信服的，但在進(jìn)入市場(chǎng)前，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疾病領(lǐng)域仍在不斷演變。目前，抗TNF抑制劑在抗炎治療領(lǐng)域仍占主導(dǎo)地位，但JAK抑制劑是口服給藥，而且療效媲美TNF抑制劑，這是這類藥物的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。

       避免黑框警告

       輝瑞和禮來(lái)的JAK抑制劑已經(jīng)上市，但其藥物標(biāo)簽中都有黑框警告。例如，禮來(lái)Olumiant的標(biāo)簽中不僅強(qiáng)調(diào)了包括血栓在內(nèi)的多種安全性問(wèn)題，而且批準(zhǔn)的用法是只在患者嘗試了一種或多種TNF抑制劑之后才推薦使用，而且是單藥使用，不建議組合用藥。

       約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病學(xué)助理教授Ana-Maria Orbai指出，JAK抑制劑類抗炎藥中最讓人關(guān)心的安全問(wèn)題是血栓栓塞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和脂質(zhì)水平升高。這類藥物的問(wèn)題是更廣泛地作用于免疫系統(tǒng)，影響更多的通路。

       或許艾伯維與吉利德面臨的最重要未知因素是，他們是否能夠完全避免在藥物標(biāo)簽中被添加黑框警告。投資銀行Leerink分析師Geoffrey Porges認(rèn)為，從今年9月份公布的FINCH-2結(jié)果來(lái)看，吉利德filgotinib的前景看起來(lái)更加確定一些。而根據(jù)吉利德三季度業(yè)績(jī)報(bào)告中公布的更詳細(xì)數(shù)據(jù)，filgotinib的血栓形成率比競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手要低。

       盡管如此，Porges對(duì)filgotinib的藥物審批時(shí)間表還是存在不確定性，尤其是II期臨床中的精子生成安全性。他在最近的一份報(bào)告中表示，吉利德已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了這次延誤的代價(jià)，就其目前的競(jìng)爭(zhēng)地位而言，公司正在采取一切可能的措施加速入組患者，并有可能在2019年上半年提供更新的臨床信息和監(jiān)管時(shí)間表。

       這4個(gè)JAK抑制劑的市場(chǎng)份額如何劃分還有待觀察。雖然沒(méi)有直接的對(duì)比試驗(yàn)，但所有4個(gè)藥物都已公布了治療疾病修飾抗風(fēng)濕藥物應(yīng)答不足患者的12周安慰劑校正數(shù)據(jù)。

       Credit: Andrew Dunn / BioPharma Dive, clinical trial data

       此外，來(lái)自FINCH 1和FINCH 3研究的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2019年上半年獲得，分別是將filgotinib與修美樂(lè)對(duì)比以及將filgotinib用于甲氨蝶呤初治患者。上述研究的完整數(shù)據(jù)，特別是深靜脈血栓和肺栓塞方面的安全性數(shù)據(jù)，對(duì)filgotinib將至關(guān)重要。

       生物仿制藥：競(jìng)爭(zhēng)威脅？

       生物仿制藥具有通過(guò)使患者獲取更廉價(jià)的TNF抑制劑從而改變市場(chǎng)的潛力。目前，針對(duì)強(qiáng)生Remicade（英夫利昔單抗）的2款生物仿制藥已經(jīng)上市，折扣幅度高達(dá)35%。然而，修美樂(lè)和安進(jìn)的Enbrel（依那西普）生物仿制藥近期前景還不太確定。

       艾伯維已經(jīng)與7家公司簽署了修美樂(lè)生物仿制藥協(xié)議，將美國(guó)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)推遲至2023年，但勃林格殷格翰仍然堅(jiān)持不懈與其進(jìn)行專利訴訟。與此同時(shí)，安進(jìn)也在與諾華山德士就關(guān)于Enbrel的生物仿制藥打官司，預(yù)計(jì)將在2019年初獲得結(jié)果。

       雖然JAK抑制劑具有口服優(yōu)勢(shì)且療效強(qiáng)勁，但TNF抑制劑生物仿制藥也可能為患者、支付者和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)令人信服的選擇，并且可用于聯(lián)合治療。諾華山德士北美主管Sheila Frame在接受BioPharma Dive采訪時(shí)表示，預(yù)測(cè)下一次大規(guī)模的臨床治療模式改變可能包括某種類型的組合。JAK抑制劑可能將不得不與生物仿制藥聯(lián)合用藥。雖然JAK抑制劑已嘗試與TNF抑制劑、B細(xì)胞調(diào)節(jié)劑或T細(xì)胞受體藥物聯(lián)合用藥。未來(lái)將是組合療法的天下，我認(rèn)為這將將繼續(xù)支撐生物仿制藥的市場(chǎng)地位。