11月25日，禮來(lái)宣布新型治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向藥物愛(ài)優(yōu)特（呋喹替尼膠囊）正式在中國(guó)上市。據(jù)藥智中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，呋喹替尼還在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌、胃癌等癌種的臨床試驗(yàn)，有望獲批更多適應(yīng)癥。

       呋喹替尼國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)進(jìn)度

       呋喹替尼膠囊是和記黃埔醫(yī)藥研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng)新藥，于2010年11月4日獲批臨床，同時(shí)獲批的還有它的原料藥呋喹替尼。2013年10月9日，和記黃埔醫(yī)藥宣布與禮來(lái)達(dá)成共同開(kāi)發(fā)和推廣呋喹替尼的合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，呋喹替尼此后的開(kāi)發(fā)成本由和記黃埔醫(yī)藥和禮來(lái)共同承擔(dān)，和記黃埔醫(yī)藥可從禮來(lái)獲得首付款和一系列里程金，總計(jì)達(dá)8650萬(wàn)美元。

       除了和記黃埔醫(yī)藥，國(guó)內(nèi)多個(gè)企業(yè)也已與國(guó)外企業(yè)就創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)建立合作。因?yàn)閯?chuàng)新藥研發(fā)成本高、風(fēng)險(xiǎn)高，這種方式可以分?jǐn)偲髽I(yè)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥的成本和風(fēng)險(xiǎn)，也有助于創(chuàng)新藥的順利上市。此次，呋喹替尼膠囊的上市也給國(guó)內(nèi)外企業(yè)的合作帶來(lái)了更多信心。

       在與外企合作的案例中，微芯生物的創(chuàng)新藥西達(dá)本胺也于2015年1月7日在中國(guó)獲批生產(chǎn)，批準(zhǔn)其適用于治療復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤患者，也成為了國(guó)際首個(gè)亞型選擇性組蛋白去乙?；福℉DAC）口服抑制劑。

       據(jù)悉，西達(dá)本胺在2006年12月12日獲批臨床后，2007年3月向美國(guó)HUYA許可中國(guó)以外的全球開(kāi)發(fā)權(quán)利，交易總額為2800萬(wàn)美元，這項(xiàng)交易也算是開(kāi)創(chuàng)了中國(guó)創(chuàng)新藥對(duì)外權(quán)益許可的先河。除了呋喹替尼和西達(dá)本胺已經(jīng)在中國(guó)上市以外，在合作的創(chuàng)新藥中，多個(gè)已經(jīng)進(jìn)入3期臨床，即將在中國(guó)上市。

       IBI308、IBI303、IBI301

       2015年3月和10月，信達(dá)生物和禮來(lái)達(dá)成兩次產(chǎn)品開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略合作，3月兩家公司合作開(kāi)發(fā)三個(gè)單抗藥物，該抗體由信達(dá)生物自主研發(fā)，其海外市場(chǎng)授權(quán)于禮來(lái)，首付款為5600萬(wàn)美元。10月雙方又達(dá)成三個(gè)新型雙特異性腫瘤免疫治療抗體的開(kāi)發(fā)合作，根據(jù)合作協(xié)議，信達(dá)生物和禮來(lái)將合作開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售以上新藥，基于這次新的合作，信達(dá)生物將獲得禮來(lái)總額超過(guò)10億美元的里程碑付款。

       雖然兩次合作涉及的具體藥物在當(dāng)時(shí)都未公開(kāi)，但根據(jù)媒體的后續(xù)報(bào)道和其官網(wǎng)消息可以確定3個(gè)共同開(kāi)發(fā)產(chǎn)品，包括IBI308（信迪利單抗注射液）、IBI303（阿達(dá)木單抗注射液）、IBI301（抗CD20單抗）。其中IBI308、IBI303的報(bào)生產(chǎn)申請(qǐng)已于2018年4月19日和2018年11月15日獲受理，上市在即，而且IBI308為特優(yōu)品種，上市速度將加快。IBI301也已經(jīng)進(jìn)入臨床三期研究，據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道的消息稱(chēng)，預(yù)計(jì)2019年初將上市。

       IBI308是一種全人源細(xì)胞程序性死亡-1（Programmed Cell Death 1，PD-1）單克隆抗體，可以與T細(xì)胞表面的 PD-1受體結(jié)合，阻斷其與配體PD-L1之間的結(jié)合，使T細(xì)胞和自身免疫發(fā)揮正常作用，進(jìn)而將腫瘤細(xì)胞消滅。國(guó)內(nèi)還有正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、嘉和生物、藥明康德、君實(shí)生物等大型藥企也在進(jìn)行PD-1的申報(bào)，目前君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)申報(bào)上市，暫時(shí)領(lǐng)先。

       據(jù)信達(dá)生物官網(wǎng)消息稱(chēng)，IBI308申請(qǐng)上市的第一個(gè)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。此外，其針對(duì)晚期的或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌這個(gè)適應(yīng)癥的試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入3期，復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）、食管癌、肺癌3個(gè)適應(yīng)癥也已進(jìn)入臨床2期。

       IBI303是由信達(dá)生物自主研發(fā)的重組抗TNF-α單克隆抗體注射液，用于治療強(qiáng)直性脊柱炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等自身免疫疾病。原研藥阿達(dá)木單抗注射液自上市以來(lái)，全球已批準(zhǔn)治療包括強(qiáng)直性脊柱炎在內(nèi)的14個(gè)適應(yīng)癥，其顯著的療效和良好的安全性已得到普遍認(rèn)可。目前，IBI303的強(qiáng)直性脊柱炎的適應(yīng)癥關(guān)于評(píng)價(jià)IBI303治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎有效性和安全性的試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入3期臨床。

       IBI301是一款生物仿制藥，可用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。其對(duì)標(biāo)的原研藥產(chǎn)品為羅氏的美羅華（利妥昔單抗）。目前，IBI301已進(jìn)入III期臨床研究，正在初治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者中開(kāi)展IBI301與原研藥美羅華平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，從而驗(yàn)證IBI301與原研藥美羅華在有效性、安全性方面的相似性。

       BGB-290

       2013年11月13日，百濟(jì)神州與默克雪蘭諾達(dá)成BGB-290的全球合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。按照協(xié)議，默克雪蘭諾將獲得該藥在中國(guó)以外市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)權(quán)，而百濟(jì)神州則有望獲得達(dá)1.7億歐元的收益。這是雙方繼同年5月合作開(kāi)發(fā)抗癌新藥BGB-283之后的再度攜手，兩藥品BGB-290和BGB-283兩個(gè)以1.1類(lèi)新藥申報(bào)的臨床申請(qǐng)都在2015年11月4日、2015年5月20日獲得受理。前者為特殊審評(píng)品種，后者為特殊審評(píng)和重大專(zhuān)項(xiàng)品牌。

       但是從研發(fā)速度來(lái)看，針對(duì)PARP1及PARP2的高效選擇性抑制劑BGB-290的優(yōu)勢(shì)明顯，目前，BGB-290卵巢癌、胃癌、鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌3個(gè)適應(yīng)癥已進(jìn)入3期臨床。而B(niǎo)GB-283膠囊只有晚期或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤適應(yīng)癥正在進(jìn)行1期臨床。

       BGB-A317（替雷利珠單抗注射液）

       2017年7月5日，百濟(jì)神州與新基達(dá)合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化用于治療實(shí)體腫瘤的PD-1抑制劑BGB-A317，新基獲得在美國(guó)、歐洲、日本和亞洲以外多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，百濟(jì)神州保留在亞洲（日本除外）開(kāi)發(fā)和商業(yè)化BGB-A317，用于治療實(shí)體腫瘤的權(quán)益。百濟(jì)神州前后總共將獲得13.93億美元。

       2018年9月6日，BGB-A317的上市申請(qǐng)已獲得承辦，作為特優(yōu)治療用生物制品1類(lèi)新藥，相信將加速上市。此次PD-1替雷利珠單抗申請(qǐng)的適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤，此外，該藥適用于治療食管鱗狀細(xì)胞癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌的5個(gè)適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入臨床3期。

       值得一提的是，2018年1月，勃林格殷格翰與百濟(jì)神州簽署了商業(yè)化產(chǎn)品長(zhǎng)期供應(yīng)協(xié)議，如果該藥能順利上市，將成為在在藥品上市許可持有人制度下，國(guó)內(nèi)首個(gè)以合同生產(chǎn)模式申請(qǐng)上市的創(chuàng)新生物藥。