非經(jīng)典的生物電子等排體，不僅包括經(jīng)典生物電子等排體以外具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體，還包括疏水性、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)相近，并具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體。故該類等排體涉及范圍廣，代表性的是基團反轉(zhuǎn)及鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)，在藥物設(shè)計中應(yīng)用較多。
1、基團反轉(zhuǎn)
基團反轉(zhuǎn)是藥物設(shè)計中常用的方法，特別是在肽類化合物中得到廣泛的應(yīng)用。如R1CONHR2和R2CONHR1，二者具有相似的疏水性、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)和相似的藥理活性，普魯卡因胺和利多卡因都是臨床上使用的局麻藥，二者的構(gòu)效關(guān)系是通過酰胺基團的反轉(zhuǎn)實現(xiàn)的；雙炔酰菌胺(Mandipropamid)是第一個商品化的扁桃酰胺類殺菌劑，將其酰胺中的羰基和氮原子交換位置，得到的苯乙酰兒茶酚胺類化合物亦具有較好的殺菌活性。又如苯基哌 啶類鎮(zhèn)痛藥鹽酸**，屬于哌 啶羧酸乙酯類衍生物，將其酯鍵反轉(zhuǎn)后得哌 啶醇的丙酸酯類衍生物鹽酸**，兩者具有相似的溶解度和藥理活性，但后者的鎮(zhèn)痛效果是前者的15倍。
2、開鏈結(jié)構(gòu)的環(huán)合
藥物設(shè)計中另一種重要的修飾方法是開鏈結(jié)構(gòu)的環(huán)合。由于開鏈分子具有較好的柔性，可能會產(chǎn)生多種藥理活性，環(huán)合后分子的多樣性減少，作用特異性增強，副作用可相對減少。將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的藥物設(shè)計，其目的就是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高藥物分子的選擇性，此外，還可用環(huán)合操作推斷藥物的藥效構(gòu)型。
開鏈結(jié)構(gòu)的環(huán)合在藥物設(shè)計中應(yīng)用實例較多，并在藥物研發(fā)中取得了顯著的成效。如中樞神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid GABA)是介導(dǎo)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervous system CNS)的重要內(nèi)源性物質(zhì)，分子內(nèi)含有四個可自由旋轉(zhuǎn)的鍵，可產(chǎn)生多種低能構(gòu)象，通過環(huán)合對其進行構(gòu)象限制，固定其柔性分子的活性構(gòu)象，得到強效的GABA激動劑(Gaboxadol)。Gaboxadol可直接作用于GABA-A受體，是第一個以大腦突觸外GABA-A受體為靶點設(shè)計的抗失眠藥物。
又如諾氟沙星(Norfloxacin)和氧氟沙星(Levofloxacin)都屬于第三代喹諾酮類抗菌藥。諾氟沙星對革蘭氏陰性菌、金黃色葡萄球菌有較強的殺菌作用，但諾氟沙星不溶于水和乙醇，且有脂溶性差、藥物穿透力不強、生物利用度低等缺點。將諾氟沙星的亞甲基側(cè)鏈環(huán)合后得氧氟沙星，實驗結(jié)果表明，氧氟沙星可抑制細菌的DNA回轉(zhuǎn)酶，阻止細菌分裂增殖而起到殺菌的效果，故對革蘭氏陰性菌和陽性菌都有抑制作用。此外氧氟沙星含雙環(huán)結(jié)構(gòu)，藥物分子中具有親水性的惡嗪環(huán)和疏水性的氟原子，使其具有恰到好處的脂溶性及油水分配系數(shù)，故易于吸收。同時有親水性的惡嗪環(huán)和疏水性的氟原子也使其抗菌活性增強，而降低了細菌的耐藥性。
苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)，具有β受體阻斷、降壓、奎尼丁樣和局部**等多種作用，主要是因為其分子具有柔性，可通過多種低能構(gòu)象與不同的受體相互作用。通過不同的環(huán)合方式，可得到不同的構(gòu)象限制體，從而提高該化合物的選擇性。如將其分子中的叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上得苯并氮氧雜環(huán)辛烯，該衍生物為強效的β受體阻斷劑，將亞胺水解得到開鏈苯乙酮化合物，活性只為環(huán)狀物的25%；若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上得苯并二氫吡喃類衍生物，其β受體阻斷作用大幅度降低，再經(jīng)適當修飾，則消除了β受體阻斷作用，為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。
昂丹司瓊(Ondansetron)是一種5-羥色胺受體抑制劑，廣泛用于預(yù)防或治療化療藥物(如順鉑、阿霉素等)和放射治療引起的惡心嘔吐。若將其吲哚環(huán)和環(huán)己酮環(huán)進一步稠合成環(huán)得西蘭司瓊(Cilansetron)，其活性提高了10倍。
鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)也可能使化合物的生物活性發(fā)生質(zhì)的變化，如將平喘藥麻黃堿(Ephedrine)的羥基和胺基環(huán)合成嗎啉環(huán)后，得芬美 曲秦(**)，其解除支氣管痙攣作用消失，而對食欲具有一定的抑制作用，可用于肥胖癥。
非經(jīng)典生物電子等排原理已廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計當中，按照該原理對已知藥物進行結(jié)構(gòu)修飾不僅可以達到對先導(dǎo)化合物的改造，還可以在一定程度上改變化合物的理化性質(zhì)，同時如果此時在該分子的其他部位引入適當?shù)幕鶊F，再進行結(jié)構(gòu)修飾，以補償或調(diào)整這種非期望的變化，一般都能獲得較好的生物活性。
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