1. 前言

       雖然2018還有3個星期、但掐指一算今年大事基本都已發(fā)生，今天就回顧一下這個不平凡的年頭。目前為止FDA已經(jīng)批準了55個新分子藥物，打破了PDUFA制度實行第一年1996年的53個新藥記錄、遠高于歷史平均值。這個業(yè)績也強化了過去10年新分子藥物數(shù)量總體上升的大趨勢，顯示整個系統(tǒng)效率有了根本性的提高。同樣創(chuàng)紀錄的是資本進入生物技術的力度，目前為止今年已有300多個健康領域IPO/增發(fā)，融資總值超過400億美元。其中生物技術IPO 70家、總融資82億美元，ALLO和MRNA先后以融資3.2億、和6.1億美元兩破記錄。以PD-1為核心的抗腫瘤藥物、GLP為代表的糖尿病藥物、和多個罕見病新藥進展激動人心，令幾個頑疾節(jié)節(jié)敗退。新技術百花齊放，業(yè)界產(chǎn)品、技術流動順暢。FDA精誠協(xié)作、新藥定價相對自由，從多個角度看2018年都是制藥史上重要的一年。

       2. 創(chuàng)紀錄的豐收年

       今年最突出的事件無疑是FDA批準了創(chuàng)紀錄數(shù)量的NCE，包括高度創(chuàng)新的首款基因療法Luxturna和首款RNAi藥物也是首款hATTR神經(jīng)損傷療法 Onpattro。這兩類幾十年一遇的未來藥物同一年到來非同尋常。今年FDA也批準了第一個按泛組織藥物開發(fā)的TRK抑制劑Vitrakvi、EMA則批準了首款納米抗體也是首款aTTP藥物Cablivi。來自大 麻的Epidiolex今年成功上市，而競爭激烈的三個CGRP抗體幾乎同時撞線、偏頭痛患者有了預防藥物。除了新藥開發(fā)技術日益成熟外，疾病治療的精準化、靶點為中心的發(fā)現(xiàn)模式的普及、和藥監(jiān)部門的友好態(tài)度和高效率也是新藥數(shù)量增加的驅動力。

       3. 頑疾顯露敗相

       以PD-1率領的抗癌大軍繼續(xù)收復失地。KN042、KN407等試驗的成功令Keytruda徹底獲得了四期肺癌一線治療這個最主要市場的控制權。雖然羅氏的ABCP組合也獲得批準，但難以撼動PD-L1高表達患者使用單方K藥、低表達使用K藥加化療的新標準療法。Imfinzi因PACIFIC試驗的成功占領三期肺癌，但與CLTA4抗體組合在四期肺癌的Mystic徹底失敗。施貴寶的類似組合也前景不妙，根據(jù)TMB分層的陽性結果不知是否能被藥監(jiān)和支付部門認同。Tecentriq在一線SCLC與化療組合降低30%死亡風險、在晚期三陰性乳腺癌（TNBC）作為一線藥物也顯著降低進展和死亡風險，成為20多年來第一個延長這兩類患者壽命的新機理藥物。輝瑞和德國默克的Bavencio/VEGF抑制劑Inlyta組合在一線腎癌三期臨床中擊敗老牌標準療法Sutent，顯著延長PFS。血液腫瘤的老大難AML經(jīng)歷幾十年沒有新藥窘境后過去兩年迎來了8種新藥，包括針對腫瘤代謝的IDH抑制劑這樣高度創(chuàng)新藥物。

       另一個主要疾病進展是以GLP為核心的糖尿病、減肥藥物。這類藥物不僅降糖、減肥效果明顯、而且顯示可以降低心血管事件。注射劑型可以每周一次，口服劑型也有望近期上市，依從性不輸于老藥。風頭最強勁的是諾和諾德的索馬魯肽，今年公布的多個PIONEER系列三期臨床擊敗同類和其它主要機理糖尿病藥物。禮來的GIP/GLP雙激動劑LY3298176在一個二期臨床中降糖、減肥雙雙擊敗自己的GLP激動劑Trulicity。糖尿病雖然藥物眾多但療效和依從性都有待提高，為鼓勵更多資本進入這個當今慢性病、FDA今年考慮取消對心血管安全性試驗的要求。

       4. 多個新機理藥物接近終點線

       今年最出人意料的驚喜是Amarin魚油制劑EPA。該藥物在LDL控制良好但TG偏高的患者比安慰劑降低25%心血管事件、降低20%死亡風險，顯示他汀水平療效、優(yōu)于SGLT2抑制劑和GLP激動劑。JAK1抑制劑filgotinib在一個風濕性關節(jié)炎二期臨床達到所有試驗終點， TYK2抑制劑BMS-986165在一個銀屑病二期臨床有75%患者達到PASI75（75%緩解）。輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis在三期臨床比安慰劑降低30%死亡率，顯示與RNA藥物相似療效。諾華斥資21億美元收購Endocyte獲得其小分子前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617，聯(lián)手镥177偶聯(lián)藥物Lutathera鞏固其靶向放療領域霸主地位。

       5. 確證機理藥物返老還童

       諾華的PI3K 抑制劑alpelisib與氟維司群組合在PIK3CA變異、HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者比單獨使用氟維司群降低35%進展風險，成為第一個顯示實體瘤活性的PI3K抑制劑。Clovis 的PARP抑制劑Rubraca在一個叫做 TRITON2 的二線前列腺癌試驗中產(chǎn)生44% 應答率，有望擴大PARPi的使用范圍。NiPi組合（O藥+Y藥）作為三期惡黑患者手術前顯示較高應答率，IO進入腫瘤治療最前沿。

       多個來自毒品的藥物上市或顯示上市潛力。FDA批準了大 麻二醇（CBD）液體制劑Epidiolex用于治療兩個罕見癲癇病Lennox-Gastaut 和Dravet 綜合征。楊森制藥的右旋胺酮鼻腔給藥制劑在兩個三期臨床達到終點，有望近期上市。Zogenix的低劑量氟苯 丙胺制劑ZX008在第二個Dravet氏綜合征癥三期臨床比安慰劑多降低54.7%每月痙攣次數(shù)，達到試驗一級終點。迷幻 蘑菇有效成分塞拉西濱開始抗抑郁二期臨床試驗。

       中樞蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline和外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨的復方組合開始AD和**分裂二期臨床，高牛磺酸前藥ALZ-801將開始阿爾茨海默病二期。注射辣椒素制劑CNTX-4975則開始兩個骨關節(jié)炎三期臨床試驗。

       6. 新技術路上拼搏

       Sarepta公布了一個DMD基因療法在早期臨床令患者肌營養(yǎng)蛋白水平達到正常值的38%。CAR-T設計越來越復雜，各類剎車裝置、多共激信號、多抗原識別等設計如1928z-41BBL， 4SCAR2.0等擴大了治療窗口、有望解決耐藥難題。MicroED技術可在數(shù)分鐘內(nèi)解析極微量樣品混合物高分辨化學結構。表觀轉錄組學（epitranscriptomics、即調(diào)控RNA的化學修飾）、光敏ADC、單堿基修復基因編輯、誘導蛋白降解技術如PROTAC和干擾蛋白穩(wěn)定性技術均獲得強力早期資本支持。

       7. 產(chǎn)品/技術流動通暢

       今年大型收購不多、但仍然相對健康。武田620億美元收購沙爾為收購，賽諾菲116億美元收購血友病廠家Bioverativ、新基90億美元收購了CAR-T藥物廠家Juno緊隨其后。葛蘭素51億收購Tesaro遭到投資者質疑、當天損失近三個TSRO。賽諾菲48億美元收購比利時生物技術公司Ablynx，上市了首款納米抗體藥物Cablivi。BI以2.44億美元收購只有臨床前資產(chǎn)的溶瘤病毒開發(fā)企業(yè)Viratherapeutics，以3700萬首付、總值可達13.5億的價格收購OSE的臨床前SIRP-alpha（CD47受體）抗體OSE-172。默沙東則以3.94億美元收購了溶瘤病毒廠家Viralytics。

       取長補短的合作開發(fā)越來越主流。輝瑞與諾華共同開發(fā)NASH組合療法，并出資1.2億首付、3.05億里程金牽手BioNTech開發(fā)mRNA流感**。強生與RNA藥物公司Arrowhead達成總值可達37億美元的合作意向。SQZ生物技術將與羅氏達成總值可達10億美元的合作，利用其物理遞送技術開發(fā)新型APC細胞療法。百健以總值10億美元雇傭反譯核酸企業(yè)Ionis為其尋找神經(jīng)內(nèi)科藥物，Kite核心成員A輪融資3億美元成立了Allogene，接管輝瑞與Cellectis合作開發(fā)異體CAR-T的產(chǎn)品線，包括已經(jīng)上臨床的UCART19、UCART123和另外16個臨床前靶點。阿斯列康宣布將以1億美元首付獲得Innate Pharma SA的NKG2A抗體monalizumab。

       8. 一將成名萬骨枯

       當然每個成功新藥后面都有無數(shù)的失敗。PD-1之后的新型免疫療法藥物開發(fā)不盡人意，今年失敗當屬IDO抑制劑epacadostat/K藥組合ECH-O301/KN252試驗因無效被提前終止，后來Incyte宣布epacadostat與默沙東、施貴寶、阿斯列康PD-1/PD-L1藥物的多個晚期臨床試驗將停止招募病人。同時施貴寶也停止了他們從Flexus以12.5億收購的IDO抑制劑BMS-986205的幾個與PD-1組合臨床試驗。STING激動劑和TIGIT抗體早期臨床都幾乎沒有單方應答，默沙東的Lag3抗體單方也只有6%應答率。以前公布的4-1BB、GITR、CSF1R、A2AR、OX40等靶點的數(shù)據(jù)也未能達到期望值。

       2018年被稱作細胞因子之年、但后半年數(shù)據(jù)令人失望。施貴寶情人節(jié)以10億首付、8.5億股權、總值36.3億美元天價獲得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%權益，但后來公布的兩批數(shù)據(jù)遠不如去年的早期數(shù)據(jù)。禮來16億美元現(xiàn)金收購Armo BioSciences獲得的Peg-IL10制劑pegilodecakin療效不如預期。ONCS的IL12制劑與PD-1聯(lián)用也只產(chǎn)生22%應答。

       慢性病領域禮來和阿斯列康終止其BACE抑制劑lanabecestat，vTv的RAGE受體拮抗劑Azeliragon在一個三期臨床不敵安慰劑。百健和衛(wèi)材的BAN2401在二期臨床試驗Study 201宣布達到終點，但后發(fā)現(xiàn)分組嚴重不均、基本還是一個失敗試驗。百鍵的Nav1.7離子通道阻斷劑vixotrigine在一個坐骨神經(jīng)痛二期臨床試驗中未能達到臨床終點，將終止該產(chǎn)品在這個適應癥的開發(fā)，羅氏也終止了同類產(chǎn)品的開發(fā)。止痛藥的希望Tanezumab雖然在兩個三期達到所有終點，但與安慰劑比改善較小。再生元的同類藥物fasinumab因為OA惡化停止了高劑量組，此前也有幾個類似藥物因治療窗口太小或難以確定而退出了這個領域。Trevena的注射嗎 啡類似物、偏愛型阿 片受體激動劑oliceridine被FDA專家組以7票贊成、8票反對擊落。ALKS的兩個復方藥物組合在抗抑郁、抗精分先后遭到重創(chuàng)。Ironwood將痛風藥物來辛奴拉（Lesinurad）和其與別嘌呤醇的固定劑量組合Duzallo退還給阿斯列康，諾華終止抗生素、抗病毒 藥物的早期研發(fā)。減肥藥公司Orexigen申請破產(chǎn)保護。

       孤兒藥領域也遭遇若干路障。Akcea的主打產(chǎn)品之一、家族性乳糜微粒血癥（FCS）藥物Waylivra因誘發(fā)不可預測嚴重血小板降低上市申請被拒。首款體內(nèi)基因編輯療法，Sangamo的Hunter氏癥體內(nèi)基因編輯療法SB-913在早期試驗患者外周血中未能檢測到該基因表達的酶（IDS）。輝瑞的DMD藥物、肌肉生長抑制素抗體domagrozumab因為在一個二期臨床未能達到試驗終點而終止開發(fā)。血友病基因療法SPK8011部分患者產(chǎn)生免疫反應令FVIII因子水平降低到5%以下，其余患者平均FVIII因子為正常值的30%。Bellicum的T細胞療法BPX-501在臨床試驗中造成三例腦損傷，其所有美國臨床試驗被叫停。

       9. 小結

       在慶祝這些來之不易的成就同時，大家也應該意識到新藥的投資回報依舊呈下滑趨勢。新藥數(shù)量雖然破紀錄、但多數(shù)是小病種新藥，疾病負擔最重的中樞神經(jīng)、老年退行性疾病、和實體腫瘤治療仍然缺少顛覆性新機理藥物。資本大量進入生物制藥對行業(yè)來說總體是好事，但也肯定鼓勵了冒險行為。這些進展是以高成本、市場碎片化為代價，而邊際遞減效應不允許無限制冒險。有些機理還開采價值有限、而有開采價值的領域也吸引了過多的競爭者、多數(shù)后來參與者可能要鎩羽而歸。為保護投資者的高度熱情，業(yè)界需要加深對新藥根本原則的理解、以科學為核心競爭力、避免輕浮的賭博式研發(fā)活動。六組分IO藥物組合、融資30億收購廢棄資產(chǎn)成立14家生物技術公司、僅憑早期未公開資產(chǎn)就市值百億美元這樣莽撞行為掀鍋蓋時整個行業(yè)都要陪著買單。和贏得世界杯一樣新藥上市也是小概率事件，雖然二者都有運氣成分但運氣不能作為核心競爭力?？沙掷m(xù)發(fā)展依賴每個細節(jié)、每個步驟的深度科學支持，從業(yè)者對生物過程的復雜性需心存敬畏。