2017 年，制藥巨頭諾華的 Kymriah 成為美國 FDA 批準(zhǔn)上市的首個(gè) CAR-T 療法，該療法用于治療兒童和年輕成人（2~25 歲）的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）；之后不久，F(xiàn)DA 又 宣布批準(zhǔn)吉利德旗下凱特的 CAR-T 療法 Yescarta 上市，Yescarta 成為 FDA 批準(zhǔn)的第二款 CAR-T 療法，主要用于治療復(fù)發(fā)或難治性兒童和年輕成人 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。
CAR-T，全稱是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法。這是一個(gè)出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。CAT-T 的治療過程，可以簡單描述為，從患者體內(nèi)提取免疫性 T 細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中對它們進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，然后再將它們回輸患者體內(nèi)。這樣的療法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
但不可否認(rèn)，CAR-T 療法目前還存在著諸多問題，其中一個(gè)問題就是強(qiáng)烈的**作用，包括細(xì)胞因子釋放綜合癥、神經(jīng)**、脫靶效應(yīng)等毒副作用，臨床試驗(yàn)中更是報(bào)道過多例死亡事件；CAR-T 療法面臨的另外一個(gè)問題就是 CAR-T 療法目前僅適用于部分癌癥類型中的部分患者，如何在更多患者人群中提供 CAR-T 治療響應(yīng)率，一直是研究人員努力的方向。
降低CAR-T細(xì)胞療法的**
“盡管已經(jīng)證明 CAR-T 細(xì)胞療法在治療某些癌癥方面取得了成功，但嚴(yán)重的**限制了其廣泛應(yīng)用。”梅奧診所血液學(xué)家，Saad Kenderian T 細(xì)胞工程實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)博士 Rosalie Sterner 說。
“與 CAR-T 細(xì)胞治療相關(guān)的毒副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合癥，患者可能會出現(xiàn)發(fā)燒、惡心、頭痛、皮疹、心跳加速、低血壓、呼吸困難和神經(jīng)**。”
Sterner 表示，一些接受 CAR-T 細(xì)胞治療的患者在治療期間，往往需要住在 ICU。她還指出，已有不少與 CAR-T 細(xì)胞療法毒副作用有關(guān)的死亡案例報(bào)道。
為此，Sterner 和她的同事嘗試開發(fā)一項(xiàng)減少與 CAR-T 細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重**的治療策略。該策略涉及阻斷由 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)生的 GM-CSF 蛋白。
“當(dāng)我們阻斷 GM-CSF 蛋白時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)我們可以降低臨床前模型中的治療**，”Sterner 說，“我們還能夠證明 CAR-T 細(xì)胞在 GM-CSF 蛋白被阻斷后效果更好。”
之后，研究人員又使用稱為 CRISPR 的基因編輯技術(shù)，來制造不分泌 GM-CSF 蛋白的 CAR-T 細(xì)胞。研究人員表示，這些改良的 CART 細(xì)胞比普通的 CAR-T 細(xì)胞更有效。
根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，研究小組正在進(jìn)行 CAR-T 細(xì)胞治療期間 GM-CSF 阻斷抗體的 II 期臨床試驗(yàn)。如果試驗(yàn)結(jié)果與早期發(fā)現(xiàn)一致，則該療法可成為梅奧診所 CAR-T 細(xì)胞治療期間的標(biāo)準(zhǔn)治療。
提高CAR-T細(xì)胞治療響應(yīng)率
“在 CAR-T 細(xì)胞治療中，醫(yī)生會移除并修改患者的 T 細(xì)胞以識別和對抗癌癥，”梅奧診所血液學(xué)家，Kenderian 博士實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Reona Sakemura 博士說，“一旦修飾過的 T 細(xì)胞再次注入患者體內(nèi)，他們會在那里尋找并最終殺死癌細(xì)胞。”
但是，CAR-T 細(xì)胞治療的響應(yīng)率因疾病而異。例如，在 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）中，已經(jīng)看到了 90％以上的響應(yīng)率，而傳統(tǒng)化療的治療響應(yīng)率僅為 10％至 30％。在其他血液癌癥中，例如淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL），用 CAR-T 細(xì)胞療法治療的響應(yīng)率仍然很低。
為了提高 CAR-T 細(xì)胞治療這些癌癥的有效性，Sakemura 博士及其同事制定了一項(xiàng)策略，將 CAR-T 細(xì)胞療法與一種針對名為“AXL”蛋白質(zhì)的藥物結(jié)合起來。
這種蛋白質(zhì)存在于腫瘤和腫瘤環(huán)境中。研究人員證實(shí)，這種名為“TP-0903”的藥物不僅可以殺死癌細(xì)胞，還可以增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的效力，并可能降低與 CAR-T 細(xì)胞治療相關(guān)的**。
雖然需要更多的研究和臨床試驗(yàn)，但 Sakemura 博士說：“我們相信這可能最終被用作增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞療法功效的創(chuàng)新方法，并將其用于更多其它 B 細(xì)胞癌癥患者。”
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