近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了泛癌種靶向藥拉羅替尼上市，意味著不管什么癌種，只要存在NTRK基因融合，就可以用這個(gè)藥物治療，這一消息在朋友圈刷屏。2018年，腫瘤靶向藥物一再給我們驚喜，肝癌的倉(cāng)伐替尼開(kāi)售、K藥在中國(guó)大陸上市等，腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。而這均離不開(kāi)對(duì)基因的突變或融合檢測(cè)，本文將對(duì)不可或缺的基因測(cè)序予以介紹。
1、精準(zhǔn)醫(yī)療處于爆發(fā)點(diǎn)， NGS引領(lǐng)潮流
精準(zhǔn)醫(yī)療，著重“精、準(zhǔn)“兩個(gè)字，是一種考慮到每個(gè)人基因、環(huán)境和生活方式等個(gè)體化差異的用于疾病的預(yù)防和治療的新興醫(yī)療方式。通俗來(lái)講，就是根據(jù)患者的基因信息等，將患者精確分類(lèi)，對(duì)病人進(jìn)行個(gè)體化診療，盡可能提高治療療效、降低副作用。目前，得益于人類(lèi)基因組測(cè)序的普及、生物信息分析技術(shù)的提高、大數(shù)據(jù)利用新工具的產(chǎn)生、政府和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)資本的支持等，精準(zhǔn)醫(yī)療將極大改善患者的診療體驗(yàn)和診療效果，我國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療已處于爆發(fā)點(diǎn)。
精準(zhǔn)醫(yī)療包括精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療。精準(zhǔn)診斷需深入到體細(xì)胞突變及基因多態(tài)性的層面，而這些都離不開(kāi)測(cè)序。Sanger法測(cè)序（即一代測(cè)序），采用雙脫氧末端終止法，擴(kuò)增后通過(guò)毛細(xì)管電泳讀取序列，每個(gè)堿基（A-T-C-G）都讀出來(lái)，類(lèi)似于我們一字一字讀文章，因此每次獲取數(shù)據(jù)量少。NGS（Next Generation Sequence，即二代測(cè)序），也稱(chēng)為高通量測(cè)序，可一次并行對(duì)幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)條DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定，其核心思想是邊合成邊測(cè)序，通過(guò)捕捉新合成的末端的標(biāo)記來(lái)確定DNA的序列。NGS在通量大幅提升的前提下，測(cè)序成本呈現(xiàn)幾何級(jí)的下降，遠(yuǎn)超摩爾定律，且準(zhǔn)確性高，目前已經(jīng)成為市場(chǎng)商用主流?；驕y(cè)序的技術(shù)更替演進(jìn)很快，三代測(cè)序也在發(fā)展完善中，其主要的特點(diǎn)是單分子測(cè)序，但因?yàn)殄e(cuò)誤率較高，目前分析軟件也不夠豐富，限制了其商用，但在未來(lái)的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）及單細(xì)胞測(cè)序中，應(yīng)用價(jià)值將明顯體現(xiàn)。
基因測(cè)序應(yīng)用領(lǐng)域除涉及醫(yī)學(xué)檢測(cè)（生育健康-NIPT、腫瘤和遺傳病診療，病原微生物）外，還有基礎(chǔ)科研（疾病、藥物研究，人重測(cè)序），及農(nóng)業(yè)育種、環(huán)境監(jiān)測(cè)等多方面。
2、NGS產(chǎn)業(yè)格局：服務(wù)蓬勃發(fā)展難掩上游乏力之憾
基因測(cè)序儀是測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈的起點(diǎn)也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它為整個(gè)中下游測(cè)序服務(wù)提供最基本的測(cè)序支撐。目前全球的基因測(cè)序設(shè)備分布在60多個(gè)國(guó)家，主要出自 Illumina、Thermo Fisher、Roche、Pacific Biosciences、Oxford Nanopore，五家公司占市場(chǎng)份額99%以上，其中以 Illumina 市場(chǎng)份額（83.9%）。測(cè)序上游是全產(chǎn)業(yè)鏈中利潤(rùn)最豐厚、規(guī)模一環(huán)，門(mén)檻也。這一環(huán)節(jié)，我國(guó)發(fā)展相對(duì)較落后，雖然目前已有華大基因、華因康基因開(kāi)始自研設(shè)備，貝瑞和康采取合作開(kāi)發(fā)模式，但直接購(gòu)買(mǎi)國(guó)外公司設(shè)備還占據(jù)主流。
作為精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)支撐技術(shù)，基因測(cè)序應(yīng)用范圍廣，結(jié)合目前人類(lèi)需求，主要的兩個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域是生育健康和腫瘤診療：孕前遺傳病致病基因攜帶篩查、產(chǎn)前的NIPT（21-，18-13-三體綜合征）及產(chǎn)后新生兒的耳聾基因檢測(cè)等；腫瘤發(fā)病及復(fù)雜耐藥機(jī)制的探究，腫瘤靶向治療依據(jù)，腫瘤治療效果監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷等。國(guó)內(nèi)提供第三方測(cè)序服務(wù)的機(jī)構(gòu)數(shù)量多，競(jìng)爭(zhēng)激烈，較突出的有：專(zhuān)注測(cè)序綜合服務(wù)的安諾優(yōu)達(dá)，致力基礎(chǔ)科研的之江生物，關(guān)注臨床應(yīng)用的達(dá)安基因、艾迪康等。
相對(duì)傳統(tǒng)產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)，NIPT在安全性、準(zhǔn)確率、周期短等方面有明顯優(yōu)勢(shì)，主要的技術(shù)基礎(chǔ)是NGS和生物信息學(xué)，僅需抽取靜脈血，報(bào)告時(shí)間短，準(zhǔn)確率可達(dá)99%。我國(guó)NIPT市場(chǎng)主要為華大基因、達(dá)安基因、貝瑞和康及博奧生物等覆蓋。
3、NGS應(yīng)用前景廣闊，百億市場(chǎng)在握
NGS是基因檢測(cè)領(lǐng)域中增長(zhǎng)最快的子行業(yè)，是測(cè)序市場(chǎng)的主流。全球NGS行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模，2020年將有望達(dá)到86億美元。隨著經(jīng)濟(jì)不斷壯大發(fā)展，監(jiān)管政策不斷合理化、規(guī)范化，我國(guó)的測(cè)序市場(chǎng)快速發(fā)展，有望成為全球NGS市場(chǎng)的大本營(yíng)之一。
據(jù)預(yù)測(cè)，腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用市場(chǎng)容量約占全球基因測(cè)序容量的60%，主要是因?yàn)槟[瘤發(fā)病率的逐年攀升以及腫瘤的顯著個(gè)體差異。TKI藥物的更新?lián)Q代，肺癌、腸癌、乳腺癌等常發(fā)癌種的靶向治療，已明顯提高患者的生存期，改善患癌后生活質(zhì)量。目前除了腫瘤全外顯子NGS檢測(cè)，還有對(duì)肺癌和腸癌的10基因檢測(cè)，聚焦某種腫瘤，針對(duì)性強(qiáng)，降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；NGS結(jié)果，除了給出哪些基因的位點(diǎn)突變，同時(shí)可以覆蓋目前已有的190多種靶向藥物和60多種化療藥物，為臨床及時(shí)制定靶向用藥方案和化療方案提高重要依據(jù)。
國(guó)內(nèi)的NGS測(cè)序公司的數(shù)量逐年上升，已經(jīng)形成了一批具有突出品牌優(yōu)勢(shì)的第一梯隊(duì)NGS公司：華大基因、貝瑞和康、達(dá)安基因、博奧生物、諾禾致源、安諾優(yōu)達(dá)等。華大基因是目前國(guó)內(nèi)測(cè)序行業(yè)龍頭，市場(chǎng)份額約占20-30%，華大基因近三年的營(yíng)業(yè)收入均值約15-17億元。參考以上營(yíng)收及市場(chǎng)占額，中商產(chǎn)業(yè)研究院推測(cè)，中國(guó)測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2022年將突破150億元。
4 、結(jié) 語(yǔ)
精準(zhǔn)醫(yī)療是醫(yī)學(xué)的全方位變革，而涉及個(gè)體化用藥、疾病預(yù)測(cè)等，這一道路也存在較多瓶頸：民眾接受程度、政府認(rèn)可程度以及相關(guān)服務(wù)產(chǎn)品技術(shù)與流程等不夠完善。目前，基因組相關(guān)的研究已從基本的結(jié)構(gòu)研究過(guò)渡到了醫(yī)學(xué)應(yīng)用，后續(xù)將至促進(jìn)醫(yī)學(xué)研究及提升醫(yī)學(xué)實(shí)踐等層面，筆者相信基因測(cè)序技術(shù)是下一個(gè)改變世界的技術(shù)。
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