在剛結(jié)束的2018年ASH年會上，多家藥企、生物技術(shù)公司發(fā)布了CAR-T療法在血液病的進(jìn)展。從CD19靶點(diǎn)集中的ALL和DLBCL的高熱度開發(fā)，到現(xiàn)在逐步公布的多發(fā)性骨髓瘤初步研究結(jié)果。然而，目前CAR-T療法還僅針對整體癌癥適應(yīng)癥的較小細(xì)分市場，其中CD19約占1％，再加上多發(fā)性骨髓瘤可以增加到約3％的癌癥人群，如果能成功進(jìn)入AML領(lǐng)域，也許能覆蓋到4.5%的癌癥人群。但實(shí)體瘤還是更廣闊的市場。
目前，幾家大型的CAR-T療法公司對實(shí)體瘤的布局有限，諾華和Bluebird的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在實(shí)體瘤沒有布局，吉利德科學(xué)雖然也沒有，但有一個探索性的TCR研究，只有Juno公司有3個CAR-T實(shí)體瘤項(xiàng)目和1個TCR實(shí)體瘤研究。
對于所有T細(xì)胞療法，實(shí)體瘤是一個更難的目標(biāo)
首先，需要將改造的T細(xì)胞注射入體內(nèi)后找到目標(biāo)腫瘤。T細(xì)胞通常能自然進(jìn)入并滲入腫瘤，特別是當(dāng)被細(xì)胞因子和趨化因子等化學(xué)信號吸引時。但并非所有腫瘤都會分泌能夠吸引CAR-T細(xì)胞的信號。相對于靜脈注射來說，局部將修飾的T細(xì)胞注射入腫瘤中會是一個更理想的方式，目前Shanghai GeneChem的CAR-T產(chǎn)品主要都使用經(jīng)導(dǎo)管動脈輸注給藥TAI，這對醫(yī)生根據(jù)腫瘤定位和不同腫瘤塊淺表面的判斷有比較大的挑戰(zhàn)。
其次，T細(xì)胞如何能浸潤腫瘤，腫瘤塊本身有較高的內(nèi)壓力，并且血管狹窄且非常復(fù)雜。這對任何T細(xì)胞和較大的蛋白進(jìn)入腫瘤塊都是一個物理障礙。T細(xì)胞使用粘附分子來將自己粘附在腫瘤上，然后利用酶溶解腫瘤基質(zhì)使其通過腫瘤塊，進(jìn)入癌細(xì)胞。
再者，多種可溶性信號因子可抑制T細(xì)胞殺傷活性，例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子β（TFGβ），可通過預(yù)處理消融Tregs將其消融，因Tregs也表達(dá)NKR配體，所以可以通過NKR CAR-T細(xì)胞將其消除。Juno還改造了CARs使其分泌IL-12，以模擬免疫攻擊SPEAR技術(shù)（Adaptimmune）將可溶性TFGβ受體基因添加到修飾的TCR細(xì)胞，以阻斷TFGβ的抑制活性。
還有，實(shí)體腫瘤內(nèi)部供血不足，氧氣水平低，這會損害T細(xì)胞功能。 低氧還會導(dǎo)致非常酸性的局部環(huán)境，再次對T細(xì)胞產(chǎn)生敵意。
抗原的選擇中美對比
目前用于實(shí)體瘤的CAR-T臨床試驗(yàn)都處于早期，主要看其安全性，可以從抗原的選擇上看CAR-T在實(shí)體瘤的研究方向。
從機(jī)構(gòu)看，美國多為藥企，中國多為醫(yī)院。
從適應(yīng)癥看，腦膠質(zhì)瘤、肝癌、胃腸道癌、卵巢癌為各種抗原都主要追逐的適應(yīng)癥，特別是肝癌和胰 腺癌多年沒有突破性進(jìn)展，大量的臨床試驗(yàn)有效性和安全性數(shù)據(jù)可能會加快抗原在各種適應(yīng)癥探索的腳步。
從抗原上看，EpCAM（Epithelial cell adhesion molecule，上皮細(xì)胞粘附分子）靶點(diǎn)僅有中國機(jī)構(gòu)在開發(fā)，mesothelin是目前兩國都最熱門的靶點(diǎn)。
目前不少試驗(yàn)進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)單抗與CAR-T細(xì)胞治療的聯(lián)用，癌癥細(xì)胞表達(dá)的檢查點(diǎn)配體會阻止T細(xì)胞激活。
表1 CAR-T治療用于實(shí)體瘤在美國的試驗(yàn)匯總
表2 CAR-T治療用于實(shí)體瘤在中國的試驗(yàn)匯總
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