12月21日，頂級(jí)期刊Science評(píng)選出“2018年度十大科學(xué)突破”，其中7項(xiàng)成果與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)，而“追蹤單細(xì)胞發(fā)育譜系”（Development cell by cell）榮登年度突破之首。

      這份榜單末尾，有一個(gè)特殊版塊——“負(fù)面事件”（BREAKDOWNS），上月爭(zhēng)議得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的“首例基因編輯嬰兒”事件因?yàn)榈赖隆惱頁?dān)憂而被納入其中。

      單個(gè)細(xì)胞的發(fā)育過程

      一個(gè)受精卵究竟是如何產(chǎn)生構(gòu)成完整身體的多種細(xì)胞類型、組織和器官的？這是生物學(xué)領(lǐng)域的謎題之一。如今，結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和新型計(jì)算工具，來自哈佛大學(xué)、Broad研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們提供了關(guān)于這一過程最詳細(xì)的圖片。4月26日，Science雜志用3篇論文報(bào)道了這一突破性成果。

      我們知道， DNA是協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖、分化的基礎(chǔ)。所以，靶向單細(xì)胞內(nèi)的基因（何時(shí)表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化），最終能夠拼湊出胚胎發(fā)育的細(xì)節(jié)。

      具體而言，這一探究過程分成了“三部曲”：首先，研究團(tuán)隊(duì)從生物體中分離出數(shù)千個(gè)完整的細(xì)胞；隨后，對(duì)每個(gè)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)進(jìn)行有效的測(cè)序；最后，利用計(jì)算機(jī)或細(xì)胞標(biāo)記工具，重建這些細(xì)胞的時(shí)間與空間關(guān)系。

      得益于這一系列技術(shù)，科學(xué)家們描繪出胚胎發(fā)育的驚人細(xì)節(jié)，以前所未有的清晰度，看清單個(gè)細(xì)胞的發(fā)育過程。他們已弄清楚扁蟲、青蛙、斑馬魚等多種動(dòng)物的發(fā)育過程，證實(shí)斑馬魚最初的單細(xì)胞胚胎能夠產(chǎn)生25種主要的細(xì)胞類型。

      發(fā)育生物學(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為，一旦一個(gè)細(xì)胞開始沿著一個(gè)方向發(fā)展（如發(fā)育成一個(gè)肌肉細(xì)胞），那它就不會(huì)“偏離”這個(gè)方向。然而，這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，一些斑馬魚細(xì)胞會(huì)在“半路”轉(zhuǎn)向另一個(gè)發(fā)展方向。

      科學(xué)家們認(rèn)為，這部“樂章”將改變未來10年的生物學(xué)研究。而單細(xì)胞革命才剛剛開始。

      首個(gè)基因沉默藥物獲批上市（Gene-silencing drug approved）

      今年8月，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)第一款基于RNA干擾（RNAi）技術(shù)的治療藥物——patisiran，適用于一種損傷心臟、神經(jīng)功能的罕見病。

      Patisiran由Alnylam公司研發(fā)，通過沉默與罕見疾病——遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hereditary transthyretin amyloidosis）有關(guān)的基因，阻止突變的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）在體內(nèi)積累，進(jìn)而防止心臟和神經(jīng)功能受損。

      1998年，科學(xué)家們首次在線蟲體內(nèi)證實(shí)RNA干擾沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年后，RNAi領(lǐng)域的兩位杰出科學(xué)家——斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Andrew Fire、馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Craig Mello榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

      這是自20年前RNAi技術(shù)（可以針對(duì)性沉默與疾病相關(guān)的特定基因，從而阻止致病蛋白的表達(dá)）被發(fā)現(xiàn)以來，首個(gè)被證實(shí)有臨床價(jià)值并獲批上市的RNAi藥物。

      分子“CT”（Molecular structures made simple）

      2018年10月，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)表論文，揭示了一種新的方法，可以在短短幾分鐘內(nèi)確定小有機(jī)化合物的分子結(jié)構(gòu)，打破了傳統(tǒng)方法要求的幾天、幾周或幾個(gè)月的“時(shí)間界限”。

      他們向微小的3D晶體發(fā)射電子束，并跟蹤每次輕微旋轉(zhuǎn)時(shí)衍射圖案的變化情況，從而能夠在幾分鐘內(nèi)生成3D晶體的分子結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)技術(shù)非常適用于繪制激素和潛在藥物的小分子結(jié)構(gòu)。

      學(xué)界評(píng)價(jià)說：這是小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定的顛覆性突破，對(duì)于未來藥物的研發(fā)、分子探針的設(shè)計(jì)以及疾病病理的解析都有著重要意義。

      古老的人類“混血兒”（An archaic human ‘hybrid’）

      今年，來自于德國馬克斯•普朗克人類演化研究所的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)重要成果：他們發(fā)現(xiàn)了一塊非凡的古代混血遺骸——其父親是尼安德特人，母親是丹尼索瓦人。他們大約生活在90000年前，都是早已滅絕的人類。

      其中，尼安德特人主要居住在歐洲，丹尼索瓦人曾遍布亞洲。而這塊骨骼的擁有者被證實(shí)是丹尼索瓦人和尼安德特人的第一代混血后代。

      一位遺傳學(xué)家評(píng)價(jià)道：“在諸多接受了基因組測(cè)序的人類中，她可能是有史以來最令人著迷的。”

      法醫(yī)系譜學(xué)走向成熟（Forensic genealogy comes of age）

      Joseph James DeAngelo是一名臭名昭著的罪犯，在上世紀(jì)70年代和80年代共犯下12起謀殺案、45起強(qiáng)奸案和120起入室行竊案。但是，警察們卻無法確定嫌疑犯，因?yàn)檫@名兇手被稱為暗夜尾隨者和“金州殺手”(Golden State Killer)。

      為了捉到他，警察們求助了一項(xiàng)強(qiáng)大“武器”——通過遺傳系譜來識(shí)別罪犯。通過將犯罪現(xiàn)場(chǎng)的DNA檔案上傳到GED match（系譜學(xué)家共享的公共數(shù)據(jù)庫）上。隨后，他們找到了兇手的第三代或第四代表親，并建立了兇手的家譜，最終鎖定兇手。

      借助于“法醫(yī)系譜學(xué)”，執(zhí)法機(jī)構(gòu)已經(jīng)成功解決了約20起之前難以破解的謎案。

      雖然關(guān)于這一策略背后的侵犯隱私問題一直存在爭(zhēng)議，但是“金州殺手”案件讓大家達(dá)成一致，至少系譜學(xué)可以用于鑒定暴力型罪犯。

      原始世界的分子窗口（Molecular windows into primeval worlds）

      今年9月，Science期刊發(fā)表了一篇文章揭示，在一塊距今6.35-5.41億年前 億年前生物化石（狄更遜水母，Dickinsonia）中發(fā)現(xiàn)了膽固醇分子，這是動(dòng)物生命的標(biāo)志。科學(xué)家們確認(rèn)，這種生物是地球上已知最古老的動(dòng)物之一。

      隨后的10月，另一研究團(tuán)隊(duì)在來自6.6-6.35億年前的巖石中發(fā)現(xiàn)了一種僅由海綿構(gòu)成的分子痕跡。這意味著，海綿這種形式的動(dòng)物生命形式，可能比已有最古老的化石早進(jìn)化了一億年。

      細(xì)胞內(nèi)的“相分離”（How cells marshal their contents）

      細(xì)胞是構(gòu)成生命體的基礎(chǔ)單位，其內(nèi)的各組分是如何協(xié)調(diào)，以確保在正確的時(shí)間、地點(diǎn)行使生理功能的？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這與細(xì)胞內(nèi)的液滴（Liquid droplet）有關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，液滴在細(xì)胞中無處不在。

      從2009年開始，科學(xué)家們就已發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的許多蛋白質(zhì)能夠分離或濃縮成離散的液滴。

      這種“液-液相分離”類似于油和醋在醬汁中的“分離”是細(xì)胞生物學(xué)中最熱門的話題之一，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，這種分離促進(jìn)了關(guān)鍵的生化反應(yīng)，似乎是細(xì)胞的基本組織原理。

      今年，Science期刊上的3篇論文表明，這種“相分離”負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)DNA轉(zhuǎn)錄為RNA。

      負(fù)面事件：基因編輯嬰兒

      值得一提的是，在前兩日Nature期刊推出的“2018年度十大人物”榜單中，因?yàn)?ldquo;首例基因編輯嬰兒”事件在整個(gè)學(xué)界乃至全球掀起爭(zhēng)議的賀建奎名列其中。

      Science認(rèn)為，這是一個(gè)充滿倫理爭(zhēng)議的主張。

      人類重寫自己的遺傳密碼是一項(xiàng)不小的成就。另一方面，在不同的環(huán)境下，種系基因編輯很有可能成為今年科學(xué)的突破。但是“編輯嬰兒”明顯打破了生物倫理的底線。

事件公開后，賀建奎只在第二屆人類基因組編輯國際峰會(huì)上露過一次面，至今毫無消息。

      賀建奎用一種被稱為CRISPR的基因編輯技術(shù)改變了嬰兒的基因組，目的是為了保護(hù)孩子不受HIV感染。但事實(shí)上，業(yè)界權(quán)威人士認(rèn)為，賀建奎的試驗(yàn)沒有任何意義，而且是不道德的、不應(yīng)該做的。

      學(xué)界認(rèn)為，他的“冒進(jìn)”打破了關(guān)于生殖細(xì)胞試驗(yàn)的共識(shí)，也違反了嚴(yán)重違反了中國相關(guān)法規(guī)、規(guī)定和指南（絕不應(yīng)開展和資助此類研究）。

      寫在最后

      這一評(píng)選是Science每年的傳統(tǒng)，他們會(huì)邀請(qǐng)記者、編輯和業(yè)界人士推選年度“突破”成就或科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并讓廣大讀者進(jìn)行投票。所以，這一榜單也被認(rèn)為是“the People's Choice—along with Science's choice”。

      在今年的“投票環(huán)節(jié)中”，單細(xì)胞發(fā)育、基因沉默藥物分別以35%、30%的占比贏得了第一、二名。2018年已接近尾聲，這些科學(xué)成就還只是一個(gè)個(gè)新的開始，未來，它們終將在生命醫(yī)學(xué)史上留下更多的印記……