1、哮喘定義及管理

       支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質(zhì)性疾病，以反復發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促和胸悶為主要臨床表現(xiàn)，常在夜間和/( 或) 清晨發(fā)作或加劇。呼吸道癥狀的具體表現(xiàn)形式和嚴重程度隨時間變化而改變，并常伴有可逆性呼氣氣流受限。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，2015年全世界有38.3萬人死于哮喘，目前全世界大約有2.35億人患哮喘。

       哮喘的管理方式在過去50年發(fā)生了較大的變化，具體見下圖所示，隨著哮喘相關(guān)研究的深入，哮喘管理中也更加注重個體化治療。在中國，最新版治療和防治指南主要強調(diào)防治結(jié)合、個體化治療，也對急性干預、長期控制、緩解期療效鞏固做了深入解析。氧療、輔助機械通氣治療等物理方法主要用于急性干預，有效的護理模式也限于緩解和預防，目前在哮喘管理中扮演主要角色還是藥物治療。

       2、哮喘的藥物治療

       目前哮喘治療藥物可分為控制藥物和緩解藥物兩大類。哮喘控制藥物通過抗炎作用達到控制哮喘的目的，需要每日用藥并長期使用，主要包括吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、全身糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2受體激動劑（LABA）等。緩解藥物按需使用，用于快速解除支氣管痙攣、緩解癥狀，常用的有速效吸入β2受體激動劑、全身糖皮質(zhì)激素、短效口服β2受體激動劑（SABA）、吸入抗膽堿能藥物等。其中ICS是哮喘長期控制的首選藥物，主要代表藥物有布地納德、二丙酸被氯米松、丙酸氟替卡松，其中市場份額的為布地納德混懸液（普米克令舒），為阿斯利康手里上10億美元銷售額的品種。而SABA是目前最有效、臨床應用最廣泛的支氣管舒張劑，主要代表藥物有沙丁胺醇和特布他林，這一領(lǐng)域數(shù)GSK硫酸沙丁胺醇吸入劑萬托林為老大，也算是10億美元銷售額的品種了。

       然而放眼看去，在哮喘領(lǐng)域，化藥品種琳瑯滿目，可獲批的生物藥寥寥無幾。粗略統(tǒng)計目前已獲批上市的哮喘藥物中，生物藥占比遠不足13%，但而靶向IgE用于治療過敏性哮喘和蕁麻疹的Xolair（茁樂 ）在2017年的全球銷售就達到27億美元，彰顯了這一領(lǐng)域生物藥的市場潛力。據(jù)WHO估計，2016年全球哮喘藥物的潛在市場超過180億美元，并以每年2.4%的速度增長。如果按此計算在2020年該市場預計將高達197億美元，未來生物藥可能會有近40億美元的市場份額。近年隨著資本的注入及專利策略等各方優(yōu)勢，生物藥研發(fā)逐漸受到重視，哮喘領(lǐng)域也逐漸起色。隨著奧馬珠單抗的專利到期（2018年底），涌現(xiàn)了較多的奧馬珠單抗生物類似物。奧馬珠單抗生物類似物國內(nèi)研發(fā)較快的當屬張江生物和邁博太科的，現(xiàn)已進入三期臨床。靶向IL-5、IL-4炎癥因子的生物藥也已有品種進入市場，此外靶向TSLP的Tezepelumab用于治療哮喘目前處于臨床三期。本文主要統(tǒng)計了用于哮喘已經(jīng)獲批的及處于晚期臨床的生物藥，以供大家參考，具體見下表所示。

       3、哮喘已獲批和處于晚期臨床的治療用生物藥

       免疫球蛋白E（lgE）抑制劑

       在哮喘發(fā)病機制中，血清中總IgE水平和特異性IgE水平的增高是引起哮喘發(fā)病的主要環(huán)節(jié)之一。目前這一方向的藥物主要有奧馬珠單抗及其類似物，此外羅氏和諾華的Ligelizumab用于治療哮喘也已進入臨床二期。

       Omalizumab是由基因泰克（羅氏的子公司）和諾華（Novartis）聯(lián)合研發(fā)的一種抗IgE人源化單克隆抗體，通過靶向結(jié)合免疫球蛋白E （IgE），可抑制IgE與肥大細胞和嗜堿性細胞上的高親和性IgE受體(FcεRI)的結(jié)合，可減少不同嚴重程度的成人和兒童哮喘的急性發(fā)作次數(shù)，主要獲批用于治療持續(xù)性哮喘和慢性特發(fā)性蕁麻疹，2017年銷售額達到17.42 億瑞士法郎，屬于重磅生物藥品種之一。該藥用于治療6歲或12歲及以上中重度過敏性哮喘患者已在包括歐洲、美國、加拿大、日本、中國等幾十個國家/地區(qū)批準，商品名為Xolair®（茁樂®），由基因泰克和諾華在美國、歐洲和日本共同銷售，由諾華在中國市場銷售。該藥是目前唯一在中國內(nèi)地獲批治療哮喘的抗體，但還只針對12歲及以上的群體。

       2002年，首次在澳大利亞獲得批準上市。

       2003年6月20日，獲得美國FDA批準上市。

       2005年10月25日，獲得EMA批準上市。

       2009年1月21日，獲得日本PMDA批準上市。

       2016年7月，適應癥擴展獲FDA批準（6到11歲孩子）。

       2017年8月24日，獲得中國CFDA批準上市。

       Xolair® 是一種皮下注射用凍干粉，每瓶含75 mg或150 mgOmalizumab。哮喘的推薦劑量為75-600 mg，每2或4周一次；慢性特發(fā)性蕁麻疹的推薦劑量為，150 mg或300 mg，每4周一次。

       白細胞介素IL-5和IL-4抑制劑

       雖然市場上已有糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、長效的支氣管舒張劑以及IgE單克隆抗體等藥物，但大量的哮喘患者的哮喘癥狀得不到良好的控制。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)氣道疾病的成分與氣道高反應性和氣道炎癥的嚴重程度有關(guān)，因此抑制Th2 細胞產(chǎn)生的哮喘炎癥因子的驅(qū)動因子如白細胞介素IL-5和IL-4的方法應運而生。但這類藥物目前面臨的挑戰(zhàn)就是如何找到合適的炎癥標記物。目前該方向已有三款抗IL-5生物藥獲批：mepolizumab、reslizumab和benralizumab。其中mepolizumab、reslizumab主要靶向IL-5，而benralizumab主要針對IL-5Rα。靶向IL-4的抗體目前僅有一款上市，為Dupilumab，其首批適應癥并非哮喘，而是特應性皮炎，另外還有一款靶向IL-23的抗體Risankizumab及靶向IL-33的抗體Etokimab和REGN-3500對哮喘的研究處于臨床二期。

       Mepolizumab是GSK研發(fā)的人源化IL-5單克隆抗體，已在美國、歐盟、日本獲批上市，用于治療哮喘（12歲及以上）和嗜酸性粒細胞肉芽腫，商品名為Nucala®。

       2015年11月4日，獲美國FDA批準上市。

       2015年12月2日，獲EMA批準批準上市。

       2016年3月28日，獲得日本PMDA批準上市。

       Nucala®是一種皮下注射用凍干粉，每瓶含100 mgMepolizumab，推薦劑量為每次100 mg，四周一次。

       Reslizumab是Teva研發(fā)的人源化IL-5單克隆抗體，是第二款上市用于治療哮喘病的IL-5抗體，已在美國和歐盟上市，用于治療18歲及以上患者的重度哮喘，商品名分別為Cinqaero®和Cinqair®。

       2016年3月23日，獲得美國FDA批準上市。

       2016年8月18日，獲得EMA批準上市。

       Cinqair®是一種靜脈滴注液，每瓶（10 mL）含100 mgreslizumab, 推薦劑量為每次3 mg/kg, 每四周一次。

       Benralizumab是一種人源化無巖藻糖基化IgGκ型單克隆抗體，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）減少嗜酸性粒細胞數(shù)量，從而減弱哮喘的發(fā)病過程。該藥已在美國、歐盟、日本獲批上市，作為12歲及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加維持治療，商品名為Fasenra®。

       2017年11月14日，獲得美國FDA批準上市。

       2018年1月8日，獲得EMA批準上市。

       2018年1月19日，獲得日本PMDA批準上市。

       該藥由BioWa公司（日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社的全子公司）原研，之后MedImmune公司（阿斯利康的子公司）獲得了該藥在日本和部分亞洲國家以外地區(qū)的哮喘相關(guān)研究授權(quán)，現(xiàn)由阿斯利康在美國、日本地區(qū)銷售。

       Fasenra®是一種皮下注射液，每支與單劑量填充注射器內(nèi)含30 mg/mL的Benralizumab溶液。推薦劑量為每次30 mg，四周一次，給藥三次，此后每八周給藥一次。

       Dupilumab是賽諾菲和再生元共同開發(fā)的一種全人源IgG4型單克隆抗體，能結(jié)合IL-4的α亞基，阻止IL-4和IL-13介導的應答，如促炎性細胞因子、趨化因子、IgE的釋放。該藥已在美國、歐盟、日本上市，用于局部治療不可控或治療不當?shù)闹卸戎林囟犬愇恍云ぱ?，商品名為Dupixent®，其哮喘適應癥也已在美國獲批。

       2017年3月28日，獲得美國FDA批準上市，后于2018年10月，適應癥擴展獲批（12歲及以上哮喘患者）。

       2017年9月27日，獲得EMA批準上市。

       2018年1月19日，獲得日本PMDA批準上市。

       Dupixent®是一種皮下注射液，每支預填充注射器含300mg/2 mL Dupilumab溶液。推薦劑量為首次600mg（每次300 mg，不同位點給藥兩次），此后每次300 mg，隔周一次。

       Dupilumab治療哮喘，是針對年齡在12歲及以上的中度至重度哮喘青少年及成人患者，具體包括嗜酸性表型哮喘及口服皮質(zhì)類固醇依賴性哮喘。這一獲批使其成為首個獲批可同時治療中度和重度嗜酸性粒細胞表型哮喘的藥物，也是首個不論表型的口服皮質(zhì)類固醇依賴性哮喘的藥物。值得一提的是，其也是首款可供哮喘患者在家進行自我管理使用的生物藥。據(jù)推測，其懷抱多個適應癥，未來銷售額有望達到80多億美元，成為繼修美樂之后的抗炎藥王。

       胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）抑制劑

       TSLP是一種針對促炎性刺激（例如肺內(nèi)過敏原、病毒及其他病原體）產(chǎn)生的上皮細胞因子。TSLP驅(qū)動下游T2細胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，導致炎癥和哮喘癥狀。TSLP也能激活參與非T2驅(qū)動炎癥的多種類型細胞，因此TSLP成為治療廣泛哮喘患者群體的一個潛在靶點。這一方向發(fā)展最快的為安進和阿斯利康的tezepelumab，其已獲得美國FDA的突破性療法資格，估計很快就能上市。

       Tezepelumab是安進和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的一種靶向TSLP的人IgG2λ型單克隆抗體，能特異性地結(jié)合人TSLP并阻斷其與受體復合物的相互作用，從而阻止由TSLP靶向的免疫細胞釋放促炎性細胞因子，防止哮喘發(fā)作并改善哮喘控制。該藥目前處于臨床三期研究階段，用于治療沒有嗜酸性粒細胞表型的嚴重哮喘患者，同時也處于治療異位性皮炎的臨床二期試驗階段。

       Tezepelumab作為首個TSLP抑制劑，其在靶點方面遙遙領(lǐng)先，而在重度哮喘這一適應癥方面，因上述四款細胞因子藥物僅靶向于驅(qū)動哮喘炎癥的特定炎性分子，只適合某些類型的重癥哮喘患者即亞組患者，如嗜酸性粒細胞性哮喘，然而Tezepelumab作用于炎癥級聯(lián)反應的早期上游，可能適用于廣泛的重癥不受控哮喘患者，包括非T2驅(qū)動的哮喘患者，據(jù)此推測其將會有更大的市場，可給目前無已獲批療法治療的重度哮喘患者帶來希望。

       4、總結(jié)

       回顧這六款生物藥，可以看出他們均為注射用藥，且只有一款可以家庭管理用藥，而國內(nèi)的茁樂用藥群體中，叫貴的聲音不斷，可見他們可及性和依從性并不高。此外我們可以看出針對6歲至11歲的哮喘兒童群體還只有奧馬珠單抗上市，6歲以下無獲批上市。奧馬珠單抗已上市十幾年，已有較為詳細的風險獲益評估，然而對近幾年剛獲批的藥物而言，長期的風險和益處評估非常重要，尤其是對兒童而言。兒童作為哮喘的易感人群，近年發(fā)病率呈增加趨勢。就我國而言，流行病學調(diào)查顯示城市兒童哮喘的總患病率為3.02%，預計至2025年將有1200萬兒童患者。雖然部分兒童隨著年齡增長哮喘緩解，但重癥哮喘兒童患者占比卻不低，且對成年呼吸道發(fā)病影響較大。目前這個群體在現(xiàn)有藥物控制下并不理想，因為這一群體資源利用率高，治療所耗成本也高?，F(xiàn)在隨著對哮喘各種表型了解的深入，中重度哮喘患兒使用生物療法的關(guān)注度也越來越高。多個方面看來，重度哮喘患兒治療用生物藥的未來市場增速是值得期待的。