禮來宣布將以每股235美元的現(xiàn)金(約合80億美元)收購Loxo Oncology的所有流通股份。該交易不受任何融資條件的限制，交易預(yù)計(jì)將于2019年第一季度末完成。

       Loxo Oncology在研管線中有一系列重磅藥物——LOXO-292、LOXO-305、LOXO-195，也包括此前引起行業(yè)大范圍討論的“廣譜抗癌藥”Vitrakvi（LOXO-101）。

       禮來此舉，被看做是對其腫瘤產(chǎn)品線的強(qiáng)化。而禮來之外，“廣譜抗癌藥”Vitrakvi項(xiàng)目將何去何從，也成了行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。

       本文共分為四個(gè)部分：

       1.多款重磅藥物在手，Loxo屢獲巨頭青睞；

       2.拜耳已支付4億美元，收購不影響合作；

       3.內(nèi)生加外延增長，禮來夯實(shí)管線漲業(yè)績。

       4.并購是行業(yè)永恒主題，買買買不缺目標(biāo)。

       Loxo公司起底，它緣何屢獲巨頭青睞？

       Loxo成立于2013年5月，就像很多醫(yī)藥生物小型公司一樣，Loxo公司規(guī)模也不大，截至2017年末，Loxo才共有59名全職員工。

       Loxo創(chuàng)始人是Joshua H. Bilenker博士，他畢業(yè)于美國賓夕法尼亞大學(xué)，學(xué)習(xí)內(nèi)科和腫瘤內(nèi)科，并從約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了博士學(xué)位，之后在美國FDA工作過兩年，主要做生物腫瘤產(chǎn)品的臨床評估和上市審批工作。

       2006年，Joshua H. Bilenker加入美國醫(yī)療投資公司Aisling，目前仍是該投資公司的合伙人。當(dāng)然，Aisling也是Loxo的早期投資人，除了Aisling之外，Loxo的投資人還包括OrbiMed、Array BioPharma Inc、New Enterprise Associates（NEA）等。創(chuàng)始人所占股份并不多，僅有4.5%。

       Loxo早期的業(yè)務(wù)主要是與Array BioPharma Inc進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)，該項(xiàng)合作始于2013年7月，并于2013年11月、2014年4月擴(kuò)大了合作，主要是關(guān)于TRK抑制劑（即LOXO101），根據(jù)協(xié)議，Array將為Loxo提供化合物設(shè)計(jì)、開展和進(jìn)行研究和臨床前測試服務(wù)。

       成立一年多，即2014年8月，Loxo就在納斯達(dá)克上市，上市募集了6900萬美元。

       在招股書中，Loxo寫道，隨著癌癥中的基因檢測變得更加常規(guī)，人們了解到，身體不同部位出現(xiàn)的癌癥可能共享相同類型的遺傳改變。腫瘤可以越來越多地根據(jù)其區(qū)別的遺傳改變進(jìn)行鑒定和治療，而在過去，起源器官是最重要的。

       研究和臨床數(shù)據(jù)均表明，一些腫瘤雖然具有許多可識別的遺傳改變，但主要依賴于單一活化激酶的增殖和存活。這種依賴性，通常被稱為致癌基因成癮，使得這種腫瘤對針對相關(guān)改變的小分子抑制劑高度敏感。

       研究人員和臨床腫瘤學(xué)家現(xiàn)在經(jīng)常將遺傳評估納入臨床試驗(yàn)和常規(guī)護(hù)理，希望能夠指導(dǎo)患者獲得有效治療癌癥的藥物。Loxo相信，對致癌基因成癮的日益關(guān)注將導(dǎo)致更有效的藥物開發(fā)以及在基因定義的患者群體中更強(qiáng)大的臨床反應(yīng)。基于此，Loxo主要關(guān)注的是遺傳定義的患者群體藥物開發(fā)工作。

       Loxo招股書繼續(xù)寫道，其首席科學(xué)官曾帶領(lǐng)藥物化學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了厄洛替尼（特羅凱）和托法替尼（Xeljanz）兩種在美國獲得批準(zhǔn)的腫瘤藥物，其代理首席醫(yī)療官幫助領(lǐng)導(dǎo)了carfilzomib（Kyprolis）和依魯替尼（Imbruvica）的開發(fā)，這兩種腫瘤藥物在美國獲得加速批準(zhǔn)。因此，Loxo具有一定的技術(shù)優(yōu)勢。

       經(jīng)過幾年發(fā)展，Loxo公司在研管線不斷壯大，目前其主要管線有：

       ——LOXO-101，這是與拜耳公司合作開發(fā)并商業(yè)化的一種口服TRK抑制劑，最近獲得了FDA的批準(zhǔn)。在獲得FDA初步批準(zhǔn)時(shí)，Vitrakvi是第一種能夠在多種癌癥中起效的基因異常靶向藥物。

       ——LOXO-195，Loxo Oncology和拜耳公司也在研究后續(xù)TRK抑制劑LOXO-195對TRK抑制的耐藥性。該產(chǎn)品有望于2022年上市。

       ——LOXO-292，LOXO-292是一種口服RET抑制劑，目前已被FDA批準(zhǔn)用于三種適應(yīng)癥的突破性治療，有望在2020年上市。LOXO-292靶向于轉(zhuǎn)染(RET)激酶期間重組的癌癥。RET融合和突變發(fā)生在多種腫瘤類型中，包括某些肺癌和甲狀腺癌以及其他癌癥。

       ——LOXO-305，是一種口服BTK抑制劑，目前處于Ⅰ/Ⅱ期。LOXO-305通過改變bruton酪氨酸激酶的方式影響癌癥進(jìn)程，旨在解決目前可用的BTK抑制劑獲得的耐藥性。BTK是在眾多B細(xì)胞白血病和淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的一種有效的分子靶點(diǎn)。

       Loxo在研管線

       從研發(fā)費(fèi)用看，Loxo公司2015、2016、2017及2018年前三季度總研發(fā)費(fèi)用依次為2557萬美元、5828萬美元、1.4億美元、5690萬美元。2018年研發(fā)費(fèi)用下降主要是因?yàn)檎佳邪l(fā)費(fèi)用大頭的項(xiàng)目LOXO-101即Vitrakvi已經(jīng)批準(zhǔn)上市，同時(shí)會按照50/50的形式與拜耳進(jìn)行分?jǐn)偂?/p>

       拜耳已支付4億美元，收購或不會影響合作

       2017年11月14日，Loxo與拜耳簽訂了協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，Loxo和拜耳將合作開發(fā)并商業(yè)化Larotrectinib和LOXO-195，這是公司為TRK融合癌患者提供高選擇性TRK抑制劑的特許經(jīng)營權(quán)。

       根據(jù)協(xié)議，Loxo已授予Bayer對Laotrectinib和LOXO-195的共同開發(fā)和商業(yè)化許可。自生效之日起，公司有資格獲得拜耳不可退還的4億美元現(xiàn)金支付。根據(jù)拜耳協(xié)議的條款，Loxo已經(jīng)于2017年11月收到2.5億美元，2018年3月收到剩余的1.5億美元。

       除了4億美元的前期現(xiàn)金支付外，Loxo還有資格獲得4.5億美元的里程碑付款，這些付款是在Laotrectinib獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)和在某些主要市場的首次商業(yè)銷售活動付款；在LOXO-195獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)和在某些主要市場的首次商業(yè)銷售活動開展之后，Loxo公司還將獲得2億美元里程碑付款。

       Loxo將領(lǐng)導(dǎo)以上產(chǎn)品在美國的開發(fā)和申報(bào)，拜耳負(fù)責(zé)美國以外市場。在全球范圍內(nèi)，Loxo將負(fù)責(zé)50％的開發(fā)成本，在美國，Loxo將和拜耳共同推廣產(chǎn)品，Loxo將負(fù)責(zé)50％的商業(yè)成本并獲得50％的利潤，達(dá)到某個(gè)美國凈銷售門檻后，拜耳將向其支付2500萬美元的里程碑付款。Loxo將有權(quán)選擇退出美國的聯(lián)合促銷活動，在這種情況下，其將獲得美國凈銷售額的30%。

       在拜耳負(fù)責(zé)商業(yè)化的美國以外地區(qū)，拜耳將向Loxo分階支付款項(xiàng)，包括兩位數(shù)的凈銷售額和銷售里程碑付款，總額為4.75億美元。

       此項(xiàng)協(xié)議還包括一項(xiàng)停滯條款，阻止拜耳收購Loxo投票權(quán)的百分之五或更多。

       關(guān)于雙方協(xié)議終止，條款為：協(xié)議將在該國家/地區(qū)適用于此類產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)期限屆滿時(shí)終止產(chǎn)品或國家/地區(qū)。任何一方可能因重大違約或破產(chǎn)而終止協(xié)議。此外，拜耳可在書面通知Loxo生效四周年后終止協(xié)議，或者如果Loxo收到美國FDA關(guān)于larotrectinib的“完整回復(fù)函”，或者如果Loxo不在2018年12月31日之前獲得larotrectinib的上市許可。

       所以通篇條款看下來，在不改變原協(xié)議的情況下，Loxo與拜耳的合作還將繼續(xù)。但不排除Loxo易主之后會與拜耳簽訂新的協(xié)議，決定權(quán)已經(jīng)在禮來公司手上。提前改約，將支付巨額資金。

       內(nèi)生加外延增長，禮來夯實(shí)管線漲業(yè)績

       禮來制藥創(chuàng)辦于1876年，在140多年的發(fā)展歷程中，禮來始終致力于提供創(chuàng)新的藥品和支持服務(wù)以滿足患者及市場的需求。包括在1923年率先推出全球第一款商用胰島素產(chǎn)品，以及在20世紀(jì)40年代最早開發(fā)大規(guī)模生產(chǎn)青霉素G的方法。

       禮來制藥與中國淵源頗深，早在上世紀(jì)上半頁，禮來制藥就在上海設(shè)立了第一個(gè)海外辦事處，并于1993年再次進(jìn)入中國市場。“根植中國，造?；颊?rdquo;，中國市場已成為禮來制藥最為重要、增長最快的市場之一。

       禮來制藥豐富的藥物組合涵蓋腫瘤、免疫、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、疼痛等領(lǐng)域，明星產(chǎn)品包括重組賴脯胰島素、他達(dá)拉非、培美曲塞、特立帕肽等，這些產(chǎn)品單品年銷售收入達(dá)到或超過20億美元，是名副其實(shí)的“重磅炸 彈”，并不斷開發(fā)出新藥以滿足未被滿足的需求。

       由于新上市產(chǎn)品的絕佳表現(xiàn)，禮來制藥的營收和盈利增長強(qiáng)勁，已經(jīng)連續(xù)近10年保持增長。2017財(cái)年，禮來制藥實(shí)現(xiàn)收入228.71億美元，增長8%。2018年前三季度，禮來已實(shí)現(xiàn)營收181.18億美元。

       2018年12月19日，禮來首席執(zhí)行官David A. Ricks在剛剛舉行2019年指引和投資者見面會上表示：“在過去的五年里，禮來成功推出了10種新藥，加強(qiáng)了我們的管線，并通過我們自己的實(shí)驗(yàn)室和外部合作伙伴提供的新候選藥物，重塑了公司為了提高工作效率，并為我們的實(shí)驗(yàn)室吸引了世界一流的科學(xué)人才。我們過去幾年的行動使禮來公司為我們的關(guān)鍵利益相關(guān)者提供了重要的價(jià)值。最重要的是，他們使患者受益，其中許多人的生活更好，因?yàn)樾碌亩Y來藥品。“

       禮來首席科學(xué)官兼總裁Daniel Skovronsky博士強(qiáng)調(diào)了該公司在研發(fā)方面最近取得的進(jìn)展，包括：

        該公司正在重塑其藥物發(fā)現(xiàn)引擎，其雙重目標(biāo)是減少藥物發(fā)現(xiàn)引擎從目標(biāo)識別到臨床測試的時(shí)間大約為三年，同時(shí)也在增加利用外部衍生創(chuàng)新來獲取新的目標(biāo)、方式和方法發(fā)現(xiàn)工具。

        禮來公司顯著提高了開發(fā)活動的速度，并減少了開發(fā)活動從第一次人體劑量的潛在新藥到商業(yè)發(fā)布的平均時(shí)間，縮減時(shí)間超過兩年。

        禮來公司的第3階段分子的成功率穩(wěn)步提高，臨床管道由于更加重視目標(biāo)驗(yàn)證、患者人群、分子優(yōu)化等工作，獲得了更強(qiáng)大的第2階段數(shù)據(jù)和更好的第3階段設(shè)計(jì)。

       未來禮來還將在腫瘤、疼痛、神經(jīng)退行性疾病、免疫、糖尿病等領(lǐng)域強(qiáng)化在研管線，該公司的目標(biāo)是在未來10年內(nèi)推出20種新藥。

       禮來未來十年有望上市的新藥

       禮來業(yè)績預(yù)告指出，預(yù)計(jì)2019年收入在253億美元至258億美元之間，調(diào)整后每股收益為5.90美元至6美元，超過250億美元的銷售額和分析師預(yù)期的5.80美元每股收益。但當(dāng)然，這并不包括Loxo，也沒有考慮到它去年剝離的Elanco Animal Health的股份。禮來公司表示，它將在2月13日發(fā)布2018年盈利時(shí)更新其財(cái)務(wù)指引。

       回到本次收購，禮來腫瘤學(xué)總裁Anne White表示:“禮來致力于開發(fā)創(chuàng)新、突破性的藥物，這些藥物將為癌癥患者帶來有意義的改變，幫助他們活得更長久、更健康。收購Loxo Oncology可以將我們的投資組合擴(kuò)大到精準(zhǔn)藥物和針對由特定基因異常引起的癌癥領(lǐng)域中。在這些人群中靶向腫瘤依賴性的能力將是禮來腫瘤學(xué)戰(zhàn)略的關(guān)鍵部分。”

       未雨綢繆，內(nèi)生加外延增長，禮來不僅夯實(shí)了業(yè)務(wù)管線，也為業(yè)績持續(xù)增長打好了基礎(chǔ)。

       整合是行業(yè)永恒主題，買買買不缺目標(biāo)

       最近，醫(yī)藥行業(yè)并購整合交易頗多：百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布將以現(xiàn)金和股票作價(jià)合計(jì)740億美元收購新基制藥（Celgene），這兩家全球領(lǐng)先抗癌藥制造商的合并，拉開了2019年生物制藥企業(yè)并購的大幕，成為有史以來規(guī)模的藥企并購案之一。

       禮來也是并購整合的?？停诒敬谓灰字?，其就在2018年5月以16億美元收購了總部位于加利福尼亞的ARMO BioScience，該公司免疫治療藥物pegilodecakin主要用于胰 腺癌的后期臨床治療，該藥還處于肺癌和腎細(xì)胞癌、黑色素瘤和其他實(shí)體瘤的早期臨床試驗(yàn)中。

       就醫(yī)藥生物領(lǐng)域而言，ARMO BioScience同樣為早期項(xiàng)目，其成立于2013年，2018年1月才上市，禮來的收購價(jià)較IPO價(jià)格溢價(jià)兩倍。該筆交易僅僅四天后，禮來公司又宣布了另一項(xiàng)腫瘤藥物收購計(jì)劃，該公司計(jì)劃以高達(dá)5.75億美元的價(jià)格從總部位于蒙特利爾的AurKa Pharma Inc手中收購化合物AK-01，而該化合物正是禮來于2016年出售的。

       并購整合是醫(yī)藥生物領(lǐng)域永恒的主題，究其原因，無外乎以下幾點(diǎn)：主打產(chǎn)品面臨專利懸崖，收購以補(bǔ)充管線；或者業(yè)績增長受困，收購能夠快速做大經(jīng)營規(guī)模，滿足投資者對增長的預(yù)期。

       后一種理由可能更為重要，因?yàn)獒t(yī)藥生物領(lǐng)域本身是一個(gè)成長很慢的行業(yè)，加之受到政策、監(jiān)管、支付等各種因素影響，要想保持持續(xù)增長十分困難，更別說是互聯(lián)網(wǎng)領(lǐng)域那樣的指數(shù)級增長。而在上市之后，很容易被投資情緒裹挾，進(jìn)行收并購活動以維護(hù)業(yè)績。換句話說，華爾街改變了醫(yī)藥生物行業(yè)的經(jīng)營模式。

       當(dāng)然，生物醫(yī)藥的快速發(fā)展也為行業(yè)并購整合帶來了更多標(biāo)的，尤其是一些小公司，靠著核心人物的能力做出拳頭產(chǎn)品，再出售給大型公司進(jìn)行商業(yè)化，在大公司待幾年之后再出來進(jìn)行新的項(xiàng)目，似乎已經(jīng)成了一種正向循環(huán)的“產(chǎn)業(yè)分工”。

       藥物開發(fā)尤其是創(chuàng)新藥開發(fā)一條重要的原則是以患者需求為核心，滿足臨床上未被滿足的需求，只要堅(jiān)守這個(gè)邏輯，不僅能造?；颊?，利益也會隨之滾滾而來。