在過(guò)去幾年里，癌癥免疫療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生給腫瘤學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了革命性的變化。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑的卓越療效展示了人體免疫系統(tǒng)在對(duì)抗癌癥方面的巨大潛力，但是很多癌癥患者對(duì)這一創(chuàng)新療法并沒(méi)有響應(yīng)。近些年來(lái)，人們經(jīng)常會(huì)聽(tīng)到腫瘤可以分為“熱”腫瘤和“冷”腫瘤兩大類(lèi)型，這兩種類(lèi)型的腫瘤有什么區(qū)別？對(duì)它們的治療方法有什么不同？有哪些手段可以提高癌癥免疫療法對(duì)“冷”腫瘤的療效？近日《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)表的一篇綜述對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)的解答。今天我們將和讀者分享這一綜述中的重要內(nèi)容。

       什么是“熱”和“冷”腫瘤？

       目前對(duì)腫瘤和免疫系統(tǒng)之間相互作用的理解為將腫瘤根據(jù)其免疫特性進(jìn)行分類(lèi)提供了良好的基礎(chǔ)。已有重要研究表明，在結(jié)直腸癌患者中，在腫瘤病灶處的免疫細(xì)胞的類(lèi)型、密度和所處位置可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的生存。這一研究導(dǎo)致了腫瘤免疫評(píng)分（Immunoscore）的產(chǎn)生。這一基于共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分系統(tǒng)通過(guò)對(duì)腫瘤中心和腫瘤邊界（又稱(chēng)為浸潤(rùn)切緣，invasive margin）區(qū)域中的CD3+，和CD8+兩種淋巴細(xì)胞的量化統(tǒng)計(jì)，可分為4級(jí)。免疫評(píng)分為0的腫瘤在腫瘤中心和邊界區(qū)域都沒(méi)有CD3+和CD8+淋巴細(xì)胞，而免疫評(píng)分為4的腫瘤在腫瘤中心和邊界區(qū)域都存在高密度的CD3+和CD8+淋巴細(xì)胞。

       目前人們經(jīng)常提高的“熱”腫瘤和“冷”腫瘤指的是出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥的腫瘤和沒(méi)有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥的腫瘤。這兩個(gè)概念與分?jǐn)?shù)為4和分?jǐn)?shù)為0的腫瘤有較好的對(duì)應(yīng)關(guān)系。然而，除了“熱”和“冷”腫瘤以外，根據(jù)腫瘤的免疫特征，它們還有其它兩種類(lèi)型：一種稱(chēng)為“排除型”（excluded），這種類(lèi)型的腫瘤邊緣存在大量CD3+和CD8+淋巴細(xì)胞，但是這些細(xì)胞無(wú)法浸潤(rùn)到腫瘤中心。另一種稱(chēng)為“免疫抑制型”（immunosuppressed），這種類(lèi)型的腫瘤的中心和邊緣區(qū)域雖然都有淋巴細(xì)胞，但是細(xì)胞的密度不高。

       癌癥免疫療法與已存在的免疫反應(yīng)之間的關(guān)系

       免疫調(diào)節(jié)策略的有效性與已存在的基線抗腫瘤免疫反應(yīng)水平息息相關(guān)。對(duì)目前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的一個(gè)常見(jiàn)的比喻是它們?nèi)サ袅嗣庖叻磻?yīng)的“剎車(chē)”，但是這個(gè)比喻意味著原先“車(chē)子”是能往前跑的，如果原先“車(chē)子”沒(méi)有油了，根本就不會(huì)動(dòng)，去掉“剎車(chē)”還是不會(huì)讓它跑起來(lái)。

       已有的臨床研究表明，接受治療之前，在腫瘤局部或者在血液循環(huán)中已經(jīng)存在的抗腫瘤免疫活性水平，對(duì)隨后的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的療效起到重要作用。而效應(yīng)T細(xì)胞的活性是抗癌反應(yīng)的核心。CD8+ T細(xì)胞當(dāng)識(shí)別腫瘤抗原后，能夠通過(guò)釋放大量細(xì)胞**因子來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，在腫瘤邊緣出現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞是PD-1阻斷能夠產(chǎn)生療效的先覺(jué)條件。而且，在產(chǎn)生響應(yīng)的患者中，這一CD8+ T細(xì)胞群體的增殖與腫瘤的縮小有直接相關(guān)關(guān)系。通過(guò)打破免疫耐受，免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠釋放已經(jīng)存在的免疫反應(yīng)來(lái)殺傷腫瘤，但是如果沒(méi)有已經(jīng)存在的免疫反應(yīng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑則沒(méi)有效果（比如“冷“腫瘤和“排除型”腫瘤）。

       作為單藥療法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)率在10-35%之間。大多數(shù)四期實(shí)體瘤在被確診時(shí)，原發(fā)瘤中沒(méi)有或只有很少浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞，這可能為患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)率提供了部分的解釋。為了提高這類(lèi)療法的臨床效益，醫(yī)藥界展開(kāi)了非常多的研究和臨床試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)將不同免疫療法進(jìn)行組合的療效，組合療法還包括將免疫療法與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用。根據(jù)腫瘤是“熱”還是“冷”腫瘤，這些組合療法的療效也會(huì)有所不同。

       “熱”腫瘤的治療方法

       靶向T細(xì)胞的免疫療法

       “熱”腫瘤因?yàn)橐呀?jīng)包含大量的浸潤(rùn)T細(xì)胞，它們是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和組合療法嘗試的熱點(diǎn)。耗盡或功能失常的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞通常表達(dá)一系列免疫抑制受體，包括CTLA4和PD-1。靶向PD-1和CTLA4的療法已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，而且由于CTLA4和PD-1作用方式不重疊，它們是使用雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷的好靶標(biāo)。確實(shí)，抗CTLA4和PD-1的雙重阻斷療法已經(jīng)在治療晚期黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，和腎細(xì)胞癌方面已經(jīng)取得了成功，并且獲得了FDA批準(zhǔn)。不過(guò)這些組合療法可能只會(huì)在“熱”和“免疫抑制型”腫瘤中產(chǎn)生效果，因?yàn)樗鼈円蕾?lài)于一定水平的浸潤(rùn)T細(xì)胞的存在。

       其它可以與PD-1藥物構(gòu)成組合的療法包括靶向LAG3，TIM3， TIGIT的療法。這些靶點(diǎn)都屬于T淋巴細(xì)胞的共抑制受體。

       另一種組合方法是將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向共刺激受體的藥物聯(lián)用，這些共刺激受體包括OX40抗原（又名TNFRSF4或CD134）， TNFRSF7（又稱(chēng)為CD27），CD28， TNSFRSF9（又稱(chēng)為4-1BB配體受體或CD137），以及GITR。這些受體的作用都是增強(qiáng)T細(xì)胞擴(kuò)增和效應(yīng)子功能，同時(shí)控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能。

       調(diào)控微生物組

       抗生素在晚期癌癥患者中可能抑制免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，有試驗(yàn)表明對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)和革蘭氏陰性共生菌Akkermansia muciniphila的水平相關(guān)。因此，有選擇性地對(duì)腸道微生物種群成分的調(diào)節(jié)可能幫助克服對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗性。“好”細(xì)菌的數(shù)量增多與在血液循環(huán)中CD4+和CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量增多相關(guān)，在黑色素瘤患者中，它們與對(duì)抗PD-1療法的響應(yīng)也相關(guān)。

       單靠調(diào)節(jié)微生物組可能對(duì)非“熱”腫瘤產(chǎn)生療效，但是現(xiàn)有證據(jù)表明，通過(guò)相對(duì)簡(jiǎn)單的生活習(xí)慣改變或服用“好”細(xì)菌可能幫助提高隨后的免疫療法的效率，特別是對(duì)“熱”腫瘤患者來(lái)說(shuō)。

       治療“排除型”和“免疫抑制型”腫瘤的療法

       T細(xì)胞運(yùn)送調(diào)控劑

       在“排除型”腫瘤中，CD8+ T細(xì)胞會(huì)在腫瘤邊界聚集。這意味著宿主能夠產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，但是T細(xì)胞無(wú)法侵入到腫瘤內(nèi)部。這一現(xiàn)象可能有很多解釋。一個(gè)原因T細(xì)胞被排除在外可能是由于缺少募集T細(xì)胞的信號(hào)，包括知道T細(xì)胞運(yùn)送的趨化因子。它們包括CXCL9， CXCL10， CXCL11， CCL2和CCL5等等。腫瘤中出現(xiàn)的基因和表觀遺傳變異可能抑制了它們的表達(dá)。可以想見(jiàn)，促進(jìn)T細(xì)胞募集的治療策略可能在“排除型”腫瘤中克服對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的抗性。

       目前的研究表明，使用表觀遺傳學(xué)調(diào)控劑提高腫瘤表達(dá)的趨化因子，和阻斷β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路，都能夠募集更多T細(xì)胞，將“排除型”腫瘤變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，從而提高共同進(jìn)行的免疫療法的成功率。

       破除物理和生化屏障

       T細(xì)胞不能進(jìn)入腫瘤的另一個(gè)原因可能是物理和生化障礙。腫瘤的另一個(gè)標(biāo)志性特征是產(chǎn)生異常組織結(jié)構(gòu)。腫瘤的血管網(wǎng)絡(luò)和很多細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)都發(fā)生了顯著變化。腫瘤的血管網(wǎng)絡(luò)通過(guò)導(dǎo)致黏附分子的調(diào)控失常防止T細(xì)胞的遷移，這是T細(xì)胞浸潤(rùn)的一大障礙。腫瘤增生造成的缺氧環(huán)境也有利于產(chǎn)生免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，缺氧的作用主要依靠HIF轉(zhuǎn)錄因子家族的作用。另一提高腫瘤微環(huán)境免疫抑制特性的信號(hào)通路ATP-腺苷信號(hào)通路。腫瘤中存在的CD39和CD73酶能夠?qū)TP轉(zhuǎn)化為腺苷，細(xì)胞外腺苷水平的升高可以產(chǎn)生一系列免疫抑制作用。

       針對(duì)這些因素，靶向HIF，CD73， CD39和腺苷受體的抑制劑或者單克隆抗體已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，它們正在不同臨床階段接受檢驗(yàn)。

       另一種改變腫瘤微環(huán)境的方法是將腫瘤周?chē)难芫W(wǎng)絡(luò)正?；?。血管網(wǎng)絡(luò)正?；梢詼p少缺氧環(huán)境，提高1型輔助T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性。因此抗血管增生療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的聯(lián)用可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

       克服可溶性免疫抑制因子

       在“免疫抑制型”腫瘤中，腫瘤病灶處出現(xiàn)免疫浸潤(rùn)，但是免疫浸潤(rùn)的程度不高，這意味著可能有廣泛的免疫抑制環(huán)境，而不是物理屏障在阻礙T細(xì)胞的募集。IL-10和TGFβ是目前研究最為廣泛的兩種阻礙抗癌免疫反應(yīng)的可溶性因子。IL-10和TGFβ的功能之一是阻礙樹(shù)突狀細(xì)胞的分化、遷移和抗原呈現(xiàn)。這些功能對(duì)產(chǎn)生有效的抗腫瘤T細(xì)胞免疫反應(yīng)至關(guān)重要。最近TGFβ抑制劑與抗PD-L1療法構(gòu)成的組合療法在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)處了一定療效。

       調(diào)控局部適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)控細(xì)胞

       在腫瘤微環(huán)境中抑制局部適應(yīng)性免疫反應(yīng)的兩類(lèi)重要細(xì)胞是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC），因此，藥物研發(fā)人員正在探索靶向這兩類(lèi)細(xì)胞的策略。特異性靶向在髓細(xì)胞中高度表達(dá)的PI3Kγ能夠重塑腫瘤微環(huán)境，并且在小鼠癌癥模型中提高細(xì)胞**T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤縮小。這類(lèi)藥物與PD-1阻斷療法構(gòu)成的組合療法目前正在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。其它消除髓源性抑制細(xì)胞的策略也取得了不同程度的成功。

       治療“冷”腫瘤的方法

       腫瘤免疫評(píng)分為0的“冷”腫瘤，是最難于清除的腫瘤類(lèi)型，它們通常與預(yù)后不良相關(guān)?？朔狈σ汛嬖诘拿庖叻磻?yīng)，將“冷”腫瘤變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤的策略，是將提高T細(xì)胞反應(yīng)的觸發(fā)療法（例如腫瘤**），與消除共抑制信號(hào)的療法（例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑或髓源性抑制細(xì)胞清除）和提高共刺激信號(hào)的療法相結(jié)合。這種多重療法組合策略的風(fēng)險(xiǎn)是組合療法的毒副作用也會(huì)同時(shí)增加，因此，對(duì)這些組合療法需要進(jìn)行非常嚴(yán)格的評(píng)估。

       放療

       一種有望與免疫療法聯(lián)用的觸發(fā)療法為電離放療。目前放療遞送的精準(zhǔn)度和導(dǎo)致的對(duì)免疫原性細(xì)胞希望信號(hào)通路的激活可能將腫瘤變?yōu)樵?*，從而不但能夠起到局部消滅腫瘤的效果，還能通過(guò)提高免疫反應(yīng)對(duì)遠(yuǎn)端腫瘤產(chǎn)生影響。放療介導(dǎo)的細(xì)胞損傷釋放的DNA可以導(dǎo)致STING介導(dǎo)的1型干擾素的生成，而這會(huì)提高T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一過(guò)程需要CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，因此對(duì)“冷”腫瘤的效果有限，但是對(duì)“排除型”腫瘤應(yīng)該有效。放療與抗CTLA4抗體構(gòu)成的組合療法已經(jīng)在治療黑色素瘤和NSCLC方面顯著改善了治療效果。

       化療

       基因**化學(xué)療法可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)更多基因突變，從而產(chǎn)生新表位，這會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。然而，這些新抗原可能在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的水平很低，從而對(duì)免疫反應(yīng)的影響不一定恨到。即便如此，能夠?qū)е旅庖咴约?xì)胞死亡的化療藥物（包括蒽環(huán)類(lèi)藥物，環(huán)磷酰胺，紫杉醇等）能夠通過(guò)釋放損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs）和激發(fā)凋亡信號(hào)通路等方式提高佐劑效應(yīng)（adjuvanticity）。已有研究表明，在乳腺癌患者中進(jìn)行的新輔助化療（NAC）可以提高腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞與FOXP3+ 細(xì)胞的比例，而且抗癌T細(xì)胞的擴(kuò)征與對(duì)NAC的反應(yīng)相關(guān)。

       化療還可能通過(guò)脫靶效應(yīng)激活免疫效應(yīng)子，從而導(dǎo)致廣泛的免疫激活。目前積累的證據(jù)表明，化療不但能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能夠在正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面起到重要作用。

       靶向療法

       腫瘤相關(guān)抗原（TAA）負(fù)荷不足理論上會(huì)妨礙有效T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，提高腫瘤免疫原性的療法可能會(huì)對(duì)T細(xì)胞募集有益，從而提高腫瘤殺傷效果。促使腫瘤細(xì)胞表達(dá)TAA的療法可以提高腫瘤免疫原性。這些療法包括DNA去甲基化藥物，或者EGFR和MEK抑制劑。這些藥物的一個(gè)共同功能是能夠提高呈現(xiàn)抗原的MHC I復(fù)合體的表達(dá)，從而提高癌癥抗原的呈現(xiàn)。

       基于DNA修復(fù)的療法

       高突變負(fù)荷和預(yù)期的高新抗原負(fù)荷在肺癌和黑色素瘤患者中與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的臨床效益相關(guān)。因此，提高腫瘤細(xì)胞中新抗原負(fù)荷的療法理論上可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。在小鼠研究中，在結(jié)直腸癌、乳腺癌和胰 腺癌細(xì)胞中導(dǎo)致DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）機(jī)制的失活可以引發(fā)基因組不穩(wěn)定性，并且觸發(fā)免疫監(jiān)察的發(fā)生。這項(xiàng)研究不但表明了新抗原負(fù)荷的重要性，而且指出抑制DNA損傷反應(yīng)（DRR）對(duì)免疫療法的潛在影響。目前有多項(xiàng)阻斷DDR系統(tǒng)的藥物在臨床前和臨床期接受檢驗(yàn)。

       CAR-T療法

       CAR-T療法是目前癌癥免疫療法的另一大新興領(lǐng)域。在治療血癌方面CAR-T療法已經(jīng)獲得出色的療效。對(duì)于“冷”腫瘤來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵問(wèn)題是CAR-T療法能否將“冷”腫瘤變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤。從目前的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，單靠CAR-T細(xì)胞可能無(wú)法完成這項(xiàng)任務(wù)。在不存在炎癥性T細(xì)胞的小鼠黑色素瘤模型中，注入的CAR-T療法無(wú)法運(yùn)送到腫瘤部位，由于腫瘤部位缺乏募集T細(xì)胞的CXCL9和CXCL10趨向因子。

       溶瘤療法

       溶瘤病毒是天然或者基因工程改造的病毒，它們能夠有選擇性地感染并且在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解。除了直接和局部的抗腫瘤活性以外，溶瘤病毒還可以激發(fā)強(qiáng)力，全身性，并且可能持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。瀕死的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放TAAs和DAMPs，從而激發(fā)有效地抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       溶瘤病毒需要在保留刺激免疫系統(tǒng)能力的同時(shí)，消除毒力因子，才能作為療法使用。很多在研病毒在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，其中包括腺病毒、HSV-1、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒等等。很多在研溶瘤病毒對(duì)在腫瘤細(xì)胞表面光過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白具有天然的趨向性。例如，CD46和HVEM分別是麻疹病毒和HSV-1病毒進(jìn)入細(xì)胞的受體。

       T-VEC病毒是第一款FDA批準(zhǔn)的治療無(wú)法切除黑色素瘤的溶瘤療法。一個(gè)將“冷”腫瘤“加熱”的治療策略是用溶瘤病毒作為觸發(fā)療法，將它與消除共抑制信號(hào)的療法相結(jié)合。在臨床試驗(yàn)中，T-VEC與ipilimumab在無(wú)法切除的黑色素瘤患者中聯(lián)用的抗癌活性強(qiáng)于ipilimumab單藥療法。在另一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)中，先使用T-VEC，然后使用抗PD-1抗體pembrolizumab在晚期黑色素瘤患者中達(dá)到高達(dá)62%的響應(yīng)率。

       基于腫瘤**的療法

       在發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中的新抗原之后，這些新抗原或者新抗原表位可以通過(guò)不同的平臺(tái)被呈現(xiàn)出來(lái)，包括使用腫瘤細(xì)胞提取物，RNA或DNA編碼的部分或全部蛋白，或者在樹(shù)突狀細(xì)胞中表達(dá)的重組病毒或細(xì)菌載體。額外添加**佐劑可以進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)TAA的免疫反應(yīng)。雖然理論上腫瘤**似乎非常有價(jià)值，但是在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中它們的表現(xiàn)缺差強(qiáng)人意。這讓科學(xué)家們致力于揭示腫瘤**效力不強(qiáng)的原因。一個(gè)需要考慮的重要因素是抗腫瘤**在已經(jīng)被確診攜帶腫瘤的患者中接受檢驗(yàn)，而這時(shí)候腫瘤的免疫抑制機(jī)制已經(jīng)在發(fā)揮作用。

       因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功給腫瘤**療法帶來(lái)了新的希望。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床研究表明體細(xì)胞突變負(fù)荷和隨后具有臨床益處的新抗原的出現(xiàn)之間存在正相關(guān)關(guān)系。這為將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與激發(fā)T細(xì)胞的抗癌癥**聯(lián)用提供了理論基礎(chǔ)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以提供類(lèi)似于**佐劑的作用。這種組合有可能為攜帶“冷”腫瘤的患者提供益處。

       開(kāi)發(fā)抗癌癥**的挑戰(zhàn)是找到作為**的抗原?？晒┻x擇的抗原包括過(guò)度表達(dá)的自身蛋白（例如前列腺特異性抗原），在腫瘤和健康組織中表達(dá)量不同的蛋白，和新抗原。新抗原可能是開(kāi)發(fā)抗腫瘤**的理想抗原，因?yàn)樗鼈冎辉谀[瘤中存在，而且隨著腫瘤的進(jìn)展不斷產(chǎn)生。而它的缺陷在于每個(gè)患者的新抗原都不相同，這意味著**也需要個(gè)體化定制，延長(zhǎng)了**到達(dá)患者手中的時(shí)間。

       在最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)了一種同時(shí)靶向20個(gè)預(yù)測(cè)的個(gè)體化腫瘤新抗原的**的安全性和免疫原性。在6名接種**的患者中，4名在接種**25個(gè)月之后沒(méi)有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。而兩名出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者隨后接受了抗PD-1療法，并且獲得完全緩解，而且這些患者中新抗原特異性T細(xì)胞群增加。這一試驗(yàn)不但為個(gè)體化基于**的免疫療法鋪平了道路，還為驗(yàn)證腫瘤**與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法聯(lián)用的潛在療效提供了證據(jù)。

       T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子

       有多種細(xì)胞因子（包括IL-2， IL-7， IL-15， IL=21， IL-12， GM-CSF和IFNα）可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖、生存以及功能。它們正在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，作為單藥療法或者組合療法的一員治療癌癥。IL-2是最早被用于作為癌癥免疫療法的細(xì)胞因子，它在治療腎細(xì)胞癌和黑色素瘤的試驗(yàn)中取得過(guò)積極結(jié)果。但是IL-2對(duì)免疫系統(tǒng)的多重作用和嚴(yán)重副作用限制了它的應(yīng)用可能。目前對(duì)IL-2的新一輪研究力圖發(fā)現(xiàn)能夠有傾向性地與表達(dá)在T細(xì)胞上的IL-2受體相結(jié)合的配體，比如Nektar公司的NKTR-214。這一在研療法已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中被檢驗(yàn)與抗PD-1抗體nivolumab構(gòu)成組合療法治療多種癌癥。

       與IL-2相關(guān)的細(xì)胞因子IL-15最近吸引了癌癥免疫療法學(xué)界的關(guān)注，因?yàn)樗痪哂蠭L-2的嚴(yán)重副作用，而且只會(huì)影響天然殺傷細(xì)胞，而不會(huì)影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增。目前對(duì)它的研究力求增加它的生物可利用性，因?yàn)樗鼈儠?huì)被腎 臟迅速清除。

       結(jié)語(yǔ)

       近年來(lái)，個(gè)體化癌癥免疫療法的概念越來(lái)越得到重視。而個(gè)體化的癌癥免疫療法的前提是需要在患者確診時(shí)，對(duì)于患者的腫瘤和免疫反應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵性參數(shù)進(jìn)行精確的測(cè)量。這樣才能對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格分類(lèi)并且用于指導(dǎo)下一步的療法選擇。根據(jù)腫瘤是“冷”、“熱”、“排除型”還是“免疫抑制型”，一系列不同的免疫治療策略被采用。腫瘤越“冷”，越需要結(jié)合多種療法才能取得顯著療效。不管使用哪種免疫治療策略，最終，將療效化都需要將不同免疫療法進(jìn)行組合。

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