肺癌靶向藥之ALK-TKIs：倍速換代升級阿來替尼一騎絕塵

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作者：劉小貍來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-01-15

非小細胞肺癌（NSCLC）患者，無疑是靶藥獲益最大的癌癥群體。從1997年EGFR抑制劑首先進入臨床，至2017年，三代EGFR-TKIs均已國內(nèi)上市；ALK（間變性淋巴瘤激酶）靶點雖然發(fā)現(xiàn)晚，但藥物研發(fā)及上市步伐緊隨EGFR-TKIs其后，僅用6年時間就完成了一代到三代的更新，速度驚人！

非小細胞肺癌（NSCLC）患者，無疑是靶藥獲益的癌癥群體。從1997年EGFR抑制劑首先進入臨床，至2017年，三代EGFR-TKIs均已國內(nèi)上市；ALK（間變性淋巴瘤激酶）靶點雖然發(fā)現(xiàn)晚，但藥物研發(fā)及上市步伐緊隨EGFR-TKIs其后，僅用6年時間就完成了一代到三代的更新，速度驚人！肺癌的診療分型已從簡單的病理分型（SCLC、NSCLC）發(fā)展到精細的分子分型（EGFR、ALK、ROS1等）。

ALK-TKIs：一二三代不斷推陳出新

由于染色體的倒位所形成的EML4-ALK基因的重排（ALK融合），促進了肺癌的發(fā)生和進展。在NSCLC患者中，3-5%的人群存在ALK基因融合陽性，雖然概率很低，但NSCLC患病基數(shù)大，ALK所對應的靶藥的不斷優(yōu)化和上市，仍會密切關系到幾萬人的生存期及生存率。

ALK-TKIs目前全球已有五個藥物上市，2017年和2018年FDA分別批準上市的Brigatinib（布加替尼）和Lorlatinib（勞拉替尼），目前市場競爭數(shù)據(jù)暫不充足；其余三個藥物Crizotinib （克唑替尼）、Ceritinib （色瑞替尼）和Alectinib （阿來替尼），國內(nèi)也已上市。Entrectinib（恩曲替尼、羅氏），Ensartinib (X-396) （恩沙替尼、貝達藥業(yè)），目前臨床在研中。

阿來替尼，NCCN的首選推薦，今朝穩(wěn)坐

阿來替尼，也曾譯名為艾樂替尼，2019年NCCN指南在ALK重排陽性的一線用藥中，增加了布加替尼，目前一線共4個藥物，但仍沒有撼動阿來替尼的首選推薦地位。

克唑替尼是第一個獲批的靶向治療ALK+ NSCLC患者的酪氨酸酶抑制劑，活躍在一線用藥地位已有七個年頭，但克唑替尼一般在10-11月后出現(xiàn)耐藥，且其血腦屏障透過率低，無法有效抑制腫瘤細胞的腦轉(zhuǎn)移。阿來替尼首次獲批的適應癥為ALK+ NSCLC二線用藥，隨后一線臨床試驗的結(jié)果顯示：其mPFS高達34.8個月，并有效減緩了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，完勝克唑替尼。色瑞替尼的競爭力則遜色一些了，雖其mPFS（16.6個月）數(shù)據(jù)可觀，但副作用顯著，3-4級AE發(fā)生率為65%，遠超化療組。布加替尼，針對克唑替尼耐藥NSCLC患者，其對ALK的抑制作用比克唑替尼高約10倍，對ALK突變體有很高的抗性，對肺癌的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移抑制效果明顯。

NSCLC 2019年NCCN指南中四種一線藥物的mPFS

圖表3 NSCLC 2019年NCCN指南中四種一線藥物的mPFS

ALK-TKIs市場分析

1. 看全球：克唑替尼不負眾望，阿來替尼后來居上

臨床療效是硬標準，因此靶藥銷售額破新高或低靡根源往往是直觀的ORR和PFS。色瑞替尼有限的臨床獲益和較強副作用，明顯限制了其上市以來的全球銷量，2015年上市至2017年，全球全年銷售額分別為0.31、0.79、0.91億美元。克唑替尼，上市后的5年內(nèi)，全球銷售額一直處于上升狀態(tài)，2017年全年全球高達5.9億美元。阿來替尼的臨床效果顯著，在2015年上市后，銷售額增量明顯：若分析上市后的第一、二年的銷售額，阿來替尼均高于克唑替尼（1.8>1.2、3.7>2.8 億美元），且上市后的第三年（2018年）前三季度的全球銷售額已超克唑替尼。

克唑替尼和阿來替尼全球銷售額