乳腺癌轉(zhuǎn)移的新機制

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來源：BioArt

2019-01-15

轉(zhuǎn)移是腫瘤致死的原因之一。在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中，原發(fā)部位腫瘤細胞可以刺激骨髓來源的細胞（稱為被腫瘤馴化的細胞），促使并招募其進入遠端擬轉(zhuǎn)移部位，形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至該部位提供合適“土壤”【1】。因此識別被腫瘤馴化的細胞，明確其功能是揭露腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。

早在2009年，曹雪濤院士團隊就在J Immunol雜志上報道了利用新鮮分離出的小鼠腫瘤細胞與樹突狀細胞共培養(yǎng)，可以誘導(dǎo)其分化為調(diào)節(jié)性樹突狀細胞，抑制CD4+T細胞的增殖，從而提高腫瘤的免疫逃避【2】。該項研究揭示了腫瘤微環(huán)境可以馴化非腫瘤細胞達到逃避免疫的目的。

2018年4月，曹雪濤院士團隊曾在Cell雜志上發(fā)文【3】，詳細闡述了小鼠脾臟中被腫瘤誘導(dǎo)馴化的紅系樣細胞（erythroblast-like cells, or Ter-cells）可以釋放artemin因子，促進肝癌的發(fā)展（Cell丨曹雪濤組揭示促晚期腫瘤惡化的新型細胞亞群作用機制——周大旺、鐘波點評）。利用抗體阻斷artemin或其受體以及artemin敲除均可以抑制體內(nèi)肝癌細胞的生長。在臨床肝癌病人體內(nèi)同樣存在著可以分泌artemin的Ter-cell，血清中artemin含量升高與不良預(yù)后也呈現(xiàn)出強相關(guān)。該篇文章的報道進一步揭示了腫瘤馴化細胞在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的功能，為進一步尋找和研究其他腫瘤馴化細胞奠定了基礎(chǔ)。

淋巴結(jié)是腫瘤包括乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，也是臨床上判斷患者預(yù)后的重要指標。作為淋巴結(jié)中最主要的細胞之一，B細胞的主要功能是產(chǎn)生免疫球蛋白（Immunoglobulin，包括IgG, IgA, IgM, IgD, IgE）執(zhí)行體液免疫功能。在腫瘤中，B細胞可以分泌抗腫瘤抗體，參與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，釋放細胞因子抑制腫瘤免疫反應(yīng)。但是，與此相反的是清除小鼠體內(nèi)B細胞卻能夠抑制腫瘤的生長【4】。后續(xù)研究表明調(diào)節(jié)性B細胞可以通過炎癥因子抑制T細胞和自然殺傷T細胞的抗腫瘤功能【5】。然而畢竟調(diào)節(jié)性B細胞只占B細胞的一小部分，絕大大部分B細胞的功能仍然是分泌抗體。因此，明確B細胞及其分泌抗體在腫瘤中的作用及其在腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的功能對于理解腫瘤包括乳腺癌轉(zhuǎn)移的分子機制至關(guān)重要。

北京時間年1月15日凌晨，曹雪濤院士團隊在Nature Medicine雜志發(fā)表了題為Tumor-educated B cells selectively promote breast cancer lymph node metastasis by HSPA4-targeting IgG的最新研究成果【5】，詳細揭示了B細胞能夠通過分泌靶向腫瘤抗原HSPA4（Heat shock protein 4）的病理性抗體促進乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

在這項研究中，研究人員利用小鼠乳腺癌4T1乳腺原位種植模型，發(fā)現(xiàn)在腫瘤轉(zhuǎn)移前，引流淋巴結(jié)（Draining lymph node，DLN）中B細胞比例與數(shù)量即顯著增加。表型分析顯示，腫瘤馴化的B細胞分泌抗體（尤其是IgG）的能力顯著增強，檢測荷瘤小鼠血清中IgG亦顯著升高，并且該病理性抗體能夠特異性靶向腫瘤膜抗原。體內(nèi)功能實驗證實，B細胞缺失以后，荷瘤小鼠淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯減少，生存期延長，而回輸了病理性抗體的小鼠淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移又顯著增多。

隨后，研究人員利用蛋白質(zhì)譜技術(shù)篩選到病理性抗體靶向的腫瘤膜抗原HSPA4，并發(fā)現(xiàn)抗體能夠結(jié)合HSPA4的糖基化位點?？贵w交聯(lián)引起HSPA4結(jié)合膜蛋白ITGB5的激活，募集并促進酪氨酸激酶SRC的磷酸化，從而激活下游NF-κB通路。NF-κB通路的激活上調(diào)靶基因HIF1α及COX2的表達，HIF1α促進腫瘤細胞表達趨化因子受體CXCR4，而COX2介導(dǎo)的PGE2分泌則誘導(dǎo)淋巴結(jié)基質(zhì)細胞分泌趨化因子SDF1α，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成并誘導(dǎo)腫瘤細胞向引流淋巴結(jié)的遷移。

同時，通過對臨床乳腺癌樣本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清存在高濃度抗HSPA4抗體水平，尤其是有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其與乳腺癌患者生存期短、預(yù)后差相關(guān)，提示其有望成為乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測、患者預(yù)后判斷的指標。

總之，本研究闡明了B細胞及抗體介導(dǎo)的體液免疫在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的重要功能。首次發(fā)現(xiàn)除調(diào)節(jié)性B細胞介導(dǎo)的負向免疫調(diào)控功能外，B細胞能夠通過分泌靶向腫瘤抗原的病理性抗體直接促進腫瘤轉(zhuǎn)移，同時尋找到糖基化的腫瘤膜抗原在病理性抗體的產(chǎn)生及促轉(zhuǎn)移中的重要功能，為深入認識體B細胞介導(dǎo)的體液免疫功能及腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成提供了新的視角，為腫瘤治療尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測和防治提供了新的靶點。

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