據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）統(tǒng)計(jì)，在美國有3000萬名非酒精性脂肪肝（NASH）患者，這代表著巨大的未滿足醫(yī)療需求。NASH目前沒有獲批療法。目前有四家公司治療NASH的在研藥物接近了遞交新藥申請的終點(diǎn)線。2019年，NASH療法開發(fā)領(lǐng)域值得關(guān)注，因?yàn)榧驴茖W(xué)（Gilead Sciences），GenFit和Intercept Pharmaceuticals公司的3期臨床數(shù)據(jù)即將公布。今天的這篇文章里，我們將和讀者介紹NASH在研療法的近況。

       多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)即將公布結(jié)果

       吉利德科學(xué)的selonsertib的3期臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2019年第一季度公布。Selonsertib是一種細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。ASK1是在氧化應(yīng)激環(huán)境下促進(jìn)炎癥、細(xì)胞凋亡和纖維化的一種蛋白。氧化應(yīng)激在健康狀況下通常水平比較低，但是在很多病理情況下會升高，例如NASH。Selonsertib目前在名為STELLAR 3和STELLA 4的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，如果結(jié)果積極，吉利德科學(xué)可能在今年下半年遞交新藥申請，在2020年可能獲批。

       奧貝膽酸（obeticholic acid， OCA）是Intercept公司的Ocaliva療法的有效成分。OCA是一種膽酸的類似物，它能夠與類法尼醇X受體（FXR）相結(jié)合，參與膽酸代謝和膽固醇代謝等重要代謝過程。它在2016年已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。Intercept希望能夠?qū)⑦@款藥物的適應(yīng)癥擴(kuò)展到NASH。OCA目前正在名為REGENERATE的3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，治療尚未出現(xiàn)肝硬化的NASH患者。試驗(yàn)結(jié)果有望在2019年第一季度公布。

       法國生物技術(shù)公司GenFit的在研藥物elafibranor的3期臨床結(jié)果可能會在2019年末公布。Elafibranor是一款PPARα/δ雙重激動劑，PPARα/δ是調(diào)控機(jī)體新陳代謝方面的重要轉(zhuǎn)錄因子，在脂肪代謝和胰島素抗性方面都有重要作用。

       艾爾建（Allergan）公司的cenicriviroc是一款強(qiáng)力免疫調(diào)節(jié)劑，它能夠阻斷趨化因子受體CCR2和CCR5的功能。而這兩個受體在NASH的炎癥和纖維化信號通路中起到重要作用。根據(jù)clinicaltrials.gov的數(shù)據(jù)，這款療法的3期臨床試驗(yàn)AURORA的結(jié)束時間在2020年9月。

       NASH療法3期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和對患者的影響

       FDA最近發(fā)布了對NASH藥物開發(fā)的指導(dǎo)草案。該指導(dǎo)草案對NASH療法的3期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)做出了建議。由于NASH的疾病進(jìn)展緩慢，所以依靠疾病發(fā)展到肝硬化的時間或者患者生存期等傳統(tǒng)臨床終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)將會耗費(fèi)很長時間。因此，F(xiàn)DA認(rèn)為可以使用肝 臟組織學(xué)特征來作為預(yù)測臨床療效的替代終點(diǎn)。FDA建議的替代終點(diǎn)包括：

       1. 在組織病理學(xué)水平上脂肪肝炎消失（resolution of steatohepatitis），并且肝 臟纖維化程度沒有進(jìn)一步惡化。脂肪肝炎消失被定義為沒有脂肪肝病或者存在脂肪變性，但是沒有脂肪肝炎。NAS評分在炎癥方面為0-1，肝細(xì)胞氣球樣變（hepatocellular ballooning）方面為0， 脂肪變性方面可以為任何評分。

       2. 或者肝 臟纖維化程度改善超過1級（依照NASH CRN 纖維化評分），并且脂肪肝炎沒有惡化（定義為NAS評分在炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和脂肪變性方面沒有增加）。

       3. 或者同時達(dá)到肝 臟纖維化程度改善和脂肪肝炎消失。

       有趣的是，上述四家公司的3期臨床試驗(yàn)在試驗(yàn)主要重點(diǎn)的設(shè)計(jì)上有很大的不同。吉利德科學(xué)的STELLAR 3和4試驗(yàn)，以及艾爾建的AURORA試驗(yàn)的主要終點(diǎn)均為改善肝 臟纖維化，同時脂肪肝炎沒有惡化（FDA建議的第2項(xiàng)替代終點(diǎn)）。而Genfit的RESOLVE-IT試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為脂肪肝炎消失，同時肝 臟纖維化程度沒有惡化（FDA建議的第1項(xiàng)替代終點(diǎn)）。Intercept的REGENERATE試驗(yàn)包含了兩個共同主要終點(diǎn)，分別為肝 臟纖維化的改善和脂肪肝炎消失（FDA建議的第3項(xiàng)替代終點(diǎn)）。

       這些試驗(yàn)終點(diǎn)的不同設(shè)計(jì)一定程度上意味著不同在研療法的適用患者群將會有所不同。 NASH患者最初的癥狀包括脂肪變性、炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變，而這些癥狀的進(jìn)一步發(fā)展，對肝 臟組織反復(fù)造成損傷，會導(dǎo)致肝 臟纖維化的產(chǎn)生。

       對于已經(jīng)產(chǎn)生肝 臟纖維化的NASH患者來說，逆轉(zhuǎn)肝 臟纖維化是非常重要的治療目標(biāo)，因?yàn)楦?臟纖維化的繼續(xù)進(jìn)行會導(dǎo)致肝硬化和肝功能的永久性喪失。艾爾建和吉利德科學(xué)的在研藥物都以緩解肝纖維化為主要重點(diǎn)。

       另一方面，由于NASH的最初癥狀是導(dǎo)致肝 臟纖維化的主要原因，那么以消除脂肪肝炎癥狀為目標(biāo)的療法也可以防止新的纖維化的產(chǎn)生。Genfit的PPARα/δ激動劑elafibranor的主要作用是消除脂肪肝癥狀，理論上它可以對處于不同階段的NASH患者都提供益處。

       NASH療法臨床試驗(yàn)需要面對的挑戰(zhàn)

       所有開發(fā)NASH療法的公司都需要解決與臨床試驗(yàn)相關(guān)的一些問題，才能讓NASH療法的臨床試驗(yàn)進(jìn)行得更為順利。例如，目前對NASH的確診需要使用肝 臟活檢，這種具有創(chuàng)傷性的診斷方式可能讓患者不愿意加入臨床試驗(yàn)。目前，不少公司致力于開發(fā)利用醫(yī)學(xué)成像或者血檢技術(shù)進(jìn)行NASH的診斷。

       阻礙NASH患者加入臨床試驗(yàn)的另一個原因是NASH早期沒有明顯癥狀，因此，加入臨床試驗(yàn)的患者可能無法體驗(yàn)到癥狀的減輕，然而在研藥物的潛在副作用卻可能讓患者不愿意加入臨床試驗(yàn)。這并不是NASH療法獨(dú)有的挑戰(zhàn)，任何在發(fā)病前癥狀輕微的“沉默”疾病在臨床開發(fā)時都會遇到招募患者困難的問題。

       迎接一波獲批療法

       今年的摩根大通健康醫(yī)療（JPM）年會上雖然沒有出現(xiàn)關(guān)于后期NASH在研藥物的數(shù)據(jù)更新，但是不同醫(yī)藥公司的高管對NASH領(lǐng)域的發(fā)展提供了他們的展望。

       吉利德科學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人John McHutchison博士表示，他認(rèn)為這一領(lǐng)域?qū)⒂瓉硪徊ǐ@批療法。最初獲批的療法可能是治療攜帶晚期肝 臟纖維化患者的強(qiáng)效療法，隨后，治療嚴(yán)重程度較低的NASH患者的療法可能面世，它們可能有更好的安全性和耐受性特征。由于NASH疾病的復(fù)雜性和不同患者可能患有嚴(yán)重程度大不相同的疾病，這一領(lǐng)域可以容納多款獲批療法。

       “我們知道可以靶向不同的靶點(diǎn)，利用不同的生物學(xué)機(jī)制來治療NASH，然而我們還不確定如何將這些療法進(jìn)行組合，從而對NASH患者產(chǎn)生的療效。這是我們正在探索的方向。”McHutchison博士說。

       組合療法將是各家醫(yī)藥公司探索的主要方向。吉利德科學(xué)將檢測selonsertib與調(diào)控脂肪酸代謝或膽酸合成的藥物聯(lián)用的療效。艾爾建和諾華（Novartis）在2017啟動合作研究cenicriviroc和一種FXR激動劑聯(lián)用的效果。GenFit公司的首席運(yùn)營官Dean Hum博士表示，該公司預(yù)計(jì)將使用elafibranor作為一線單藥療法，隨后將使用該藥作為組合療法的基石。在JPM，Intercept公司宣布與Aralez Pharmaceuticals公司達(dá)成合作，將使用該公司的bezafibrate與OCA聯(lián)用治療PBC或其它肝 臟疾病。

       我們預(yù)祝在2019年NASH藥物研發(fā)領(lǐng)域能夠捷報(bào)頻傳，創(chuàng)新療法能夠更早被遞交到患者手中。

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