Nature 子刊：偏頭痛用藥市場有望超過110億美元，CGRP坐擁半壁江山

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作者：青瓦來源：醫(yī)藥魔方

2019-01-25

近日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表了一篇名為《偏頭痛用藥市場分析》的文章。文章闡釋了對降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）靶點(diǎn)治療偏頭痛的看好。

1、偏頭痛領(lǐng)域存在巨大未滿足需求

偏頭痛是一種非常普遍的疾病，僅在美國就有超過3300萬人患病，女性患病率是男性的三倍。偏頭痛表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的輕至重度頭痛，發(fā)作時(shí)通常會頭痛難忍，輕則使人感到衰弱；重則影響睡眠質(zhì)量，個(gè)別發(fā)作持續(xù)4-72小時(shí)，伴有惡心、嘔吐，畏光，聲音恐懼，焦慮、抑郁等。對于青少年而言，偏頭痛會影響的社交能力和學(xué)習(xí)成績，對成人則會直接導(dǎo)致勞動能力下降。

用于預(yù)防偏頭痛的最常用處方藥是抗癲癇藥（如托吡酯），β受體阻滯劑（如普萘洛爾）和三環(huán)類抗抑郁藥（包括阿米替林等）。不過這些藥物多數(shù)具有認(rèn)知問題、疲勞、嗜睡、體重增加等副作用，尤其是在大多數(shù)女性人群中，具有致畸的風(fēng)險(xiǎn)。

自上世紀(jì)90年代初第一個(gè)科學(xué)性突破的抗偏頭痛藥物舒馬曲坦問世以來，曲坦類藥物引領(lǐng)并驅(qū)動了全球抗偏頭痛藥物市場的增長。2005年，全球抗偏頭痛藥物市場就已達(dá)35億美元。隨著幾個(gè)曲坦類藥物先后遭遇專利懸崖，市場中多是以曲坦類仿制藥為主。

2018年之前，偏頭痛領(lǐng)域最有意義的一項(xiàng)創(chuàng)新是FDA于2010年批準(zhǔn)肉毒桿菌毒素（**）用于預(yù)防伴慢性偏頭痛成年患者的頭痛。**是唯一一款無需每日注射預(yù)防療法，副作用也遠(yuǎn)小于每日口服藥物，是僅有專門用于慢性偏頭痛的療法，目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚不支持其在急性偏頭痛患者中的應(yīng)用。

2、CGRP靶點(diǎn)的崛起

CGRP在偏頭痛的病理生理中扮演重要角色，它是一種有效的血管舒張神經(jīng)肽，由37個(gè)氨基酸組成，分子量約為3800道爾頓，生物半衰期約為18分鐘，是目前已知的最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)；具有下降血壓、外周阻力降低、腎動脈舒張、腎血流量明顯增加的作用。

CGRP的釋放水平在偏頭痛發(fā)作時(shí)明顯增高，而且與頭痛程度正相關(guān)，因此人們嘗試通過抑制CGRP的活性來緩解頭痛和預(yù)防偏頭痛發(fā)作。臨床試驗(yàn)表明，CGRP受體拮抗劑的作用可媲美曲坦類藥物；但與曲坦類藥物不同，CGRP 受體拮抗劑對正常健康受試者或心血管疾病患者并無直接的血管收縮作用，可用于有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或急性偏頭痛患者的治療。

本世紀(jì)初期，許多口服CGRP拮抗劑被開發(fā)用于偏頭痛，主要的候選藥物是默沙東公司的CGRP拮抗劑telcagepant（MK-0974）。然而這款藥物最終因?yàn)闊o法解決的肝**問題而終止臨床試驗(yàn)。有了默沙東的前車之鑒，制藥企業(yè)隨之把目光轉(zhuǎn)向了局部注射的單抗藥物。

2018年，偏頭痛治療市場發(fā)生了關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)變，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了3款用于預(yù)防偏頭痛的抗體藥物。分別是安進(jìn)/諾華聯(lián)合開發(fā)的erenumab（Aimovig）；Teva的fremanezumab（Ajovy）以及禮來公司的galcanezumab（Emgality）。除此之外，Alder BioPharmaceuticals的eptinezumab也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)Ⅲ期階段。

在這些獲批的藥物中，erenumab是唯一的全人單克隆抗體，且靶向CGRP受體而不是CGRP本身。在給藥方式中，erenumab和galcanezumab通過預(yù)裝自動注射器在家皮下（sc）注射，每月一次；fremanezumab也是一種皮下注射劑，在預(yù)充式注射器中使用，可以按月或按季度給藥；eptinezumab是靜脈輸注給藥，每季度一次。

當(dāng)然，口服CGRP靶向療法也在開發(fā)中。在telcagepant后時(shí)代，Allergan從默沙東獲得了CGRP拮抗劑ubrogepant的開發(fā)權(quán)利，且正在開發(fā)另一個(gè)被默沙東淘汰但處于III期臨床階段的atogepant藥物。

Biohaven從BMS寶獲得了rimegepant開發(fā)權(quán)利。2018年年底，該公司啟動了rimegepant用于預(yù)防偏頭痛的臨床試驗(yàn)，同時(shí)還有一個(gè)候選藥物BHV-3500處在I期臨床。

Allergan和Biohaven皆都認(rèn)為現(xiàn)有候選藥物與telcagepant觀察到的肝**有所差異，并正在進(jìn)行急性偏頭痛治療的III期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)有療效數(shù)據(jù)表明，這兩種拮抗劑響應(yīng)率可能低于曲坦類藥物（交叉試驗(yàn)比較），但安全性和耐受性數(shù)據(jù)是有利的，肝酶沒有升高。專家預(yù)計(jì)，ubrogepant和rimegepant將于2020年在美國獲批上市。

此外，禮來公司正處于III期臨床階段的5-HT1F受體激動劑lasmiditan有可能成為非曲坦類藥物的替代選擇。

3、市場前景

盡管目前對這些口服藥物的功效知之甚少，但從用藥方式來說，相比于皮下注射，患者通常更喜歡口服給藥途徑。不過，由于單克隆抗體較低的給藥頻次，亦是影響患者選擇的決定因素，尤其是對那些患有嚴(yán)重或頻繁偏頭痛的患者。

G7國家偏頭痛主要藥物類別的銷售和預(yù)測銷售額