大眾藥變?？扑帲簍anezumab三期臨床成功

熱門推薦： OA患者 , 三期臨床 , tanezumab ,

作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2019-01-30

今天輝瑞和禮來(lái)公布了其NGF抗體tanezumab在OA第二個(gè)三期臨床的頂層數(shù)據(jù)分析結(jié)果。這個(gè)代號(hào)A4091057的試驗(yàn)招募849位中重度OA患者，皮下注射2.5、5毫克兩個(gè)劑量的tanezumab和安慰劑。

今天輝瑞和禮來(lái)公布了其NGF抗體tanezumab在OA第二個(gè)三期臨床的頂層數(shù)據(jù)分析結(jié)果。這個(gè)代號(hào)A4091057的試驗(yàn)招募849位中重度OA患者，皮下注射2.5、5毫克兩個(gè)劑量的tanezumab和安慰劑。結(jié)果5毫克組達(dá)到所有三個(gè)一級(jí)終點(diǎn)（疼痛、運(yùn)動(dòng)功能、綜合評(píng)價(jià)），2.5毫克組達(dá)到前兩個(gè)終點(diǎn)。試驗(yàn)總長(zhǎng)24周、每8周考量一次。但是用藥組有2.1%患者發(fā)生快速OA惡化（RPOA），安慰劑組無(wú)此副作用。另外用藥組發(fā)生一例骨壞死和一例軟骨功能不全導(dǎo)致骨折，安慰劑組也無(wú)此事件。但關(guān)節(jié)替換手術(shù)用藥組與安慰劑組相當(dāng)，比以前高劑量臨床試驗(yàn)結(jié)果有所改進(jìn)。

解析

NGF（神經(jīng)生長(zhǎng)因子）在發(fā)育過(guò)程中對(duì)神經(jīng)元發(fā)育有重要作用，但在成熟人體中的功能相對(duì)模糊。NGF的主要受體是TRKA，TRKA如果與其它基因融合可能造成腫瘤，這是泛組織抗癌藥Vitrakvi的工作靶點(diǎn)，這是題外話。NGF也與p75NTK結(jié)合、雖然強(qiáng)度較低。P75NTK與很多神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合，功能繁雜。在很多炎癥相關(guān)疾病中NGF水平上升，但來(lái)源不是很清楚。因?yàn)镹GF在成熟個(gè)體表達(dá)非常有限，只有個(gè)別類型細(xì)胞表達(dá)這個(gè)蛋白。局部注射NGF在人體產(chǎn)生局部痛感、系統(tǒng)注射則產(chǎn)生全身痛感，罕見(jiàn)人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TRKA可以終止疼痛信號(hào)。所以在藥物開(kāi)發(fā)之前NGF與疼痛關(guān)系是有人體數(shù)據(jù)支持的。

Tanezumab是第一個(gè)進(jìn)入臨床的NGF抗體，最早由Rinat開(kāi)發(fā)、后被輝瑞收購(gòu)。但2011年因RPOA臨床試驗(yàn)被FDA叫停，解除后2013年禮來(lái)以2億美元首付、15.8億里程金獲得合作開(kāi)發(fā)權(quán)。這個(gè)RPOA副作用已經(jīng)在多個(gè)臨床、多個(gè)藥物上觀測(cè)到，比例大體相近，嚴(yán)重程度與劑量、用藥時(shí)間正相關(guān)?？紤]到NGF抗體試驗(yàn)已經(jīng)有上萬(wàn)人的樣本這個(gè)副作用不象是試驗(yàn)噪音。

目前沒(méi)有太可靠的機(jī)理解釋這個(gè)副作用。最早的假說(shuō)是患者用藥后療效太好忘了自己的關(guān)節(jié)有病、使用過(guò)度造成RPOA。但這個(gè)解釋顯然有點(diǎn)過(guò)度樂(lè)觀、自欺欺人，發(fā)生RPOA的患者疼痛和功能改善并不比其它患者更大。另一個(gè)比較靠譜的假說(shuō)是NGF在病理?xiàng)l件下分泌增加可能是機(jī)體應(yīng)答的一部分，可能與組織修復(fù)有關(guān)。考慮到NGF是個(gè)生長(zhǎng)因子，這個(gè)假說(shuō)有一定道理，也與臨床試驗(yàn)中觀測(cè)到的高危人群（同時(shí)使用NSAID和軟骨缺陷患者）相符。當(dāng)然也有其它假說(shuō)認(rèn)為NGF與關(guān)節(jié)組織更復(fù)雜的調(diào)控有關(guān)。

無(wú)論哪種機(jī)理或多種機(jī)理造成RPOA，這已經(jīng)成為NGF抗體使用的重要限制因素。很多廠家已經(jīng)終止了這類藥物開(kāi)發(fā)，還在繼續(xù)的也被迫降低劑量。Tanezumab在二期臨床嘗試過(guò)10毫克、20毫克劑量，這個(gè)三期劑量只有5毫克，這直接導(dǎo)致三期臨床療效弱于二期臨床。同樣因?yàn)閯┝肯拗?，目前為止進(jìn)入臨床的NGF抗體并未顯示早期預(yù)測(cè)的廣譜止痛療效，僅在OA和糖尿病疼痛顯示較好療效，對(duì)慢性背痛、腫瘤疼痛、外傷疼痛效果非常輕微。

現(xiàn)在市場(chǎng)亟需非阿片類止痛藥，美國(guó)阿片止痛藥濫用已經(jīng)到了影響人均壽命的程度，任何無(wú)成癮風(fēng)險(xiǎn)的新型止痛藥都會(huì)受到FDA最熱情的接待。雖然RPOA是個(gè)嚴(yán)重的副作用、目前難以監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)，但低劑量下真正嚴(yán)重的亞型發(fā)生率較低、如果控制共用NSAID等風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生率會(huì)更低。所以NGF上市可能性依然較大，只是一個(gè)本來(lái)作為常見(jiàn)大眾病藥物開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品幾經(jīng)周折變成了一個(gè)?？扑幜钊送锵АGF立項(xiàng)之初以為這是個(gè)廣譜止痛機(jī)理，但注射NGF誘發(fā)痛感不等于清除NGF可以安全解除痛感。止痛的動(dòng)物模型是有名的不可靠，但即使有人體數(shù)據(jù)支持依然困難重重，多數(shù)廠家退出止痛藥開(kāi)發(fā)是有原因的。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展