最新消息顯示，上海復宏漢霖利妥昔單抗注射液的上市申請已審評完畢，目前處于審批階段，如無意外，將在不久后獲批。其也將成為首個與國際標準接軌的國產(chǎn)生物類似藥。

       近年來，全球生物類似藥開發(fā)主要集中在一系列專利已經(jīng)或即將到期的生物制劑，包括阿達木單抗、英夫利昔單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等。單抗藥物在全球市場發(fā)展迅速，國內藥企也紛紛布局，競相角逐這個快速增長的領域，中國生物類似藥迎來了蓬勃發(fā)展的好時代。

       國產(chǎn)生物類似藥發(fā)展趨勢大好，下面重點介紹國內幾種處于提交上市申請階段的重磅單抗品種。

       現(xiàn)狀

       政策利好

       近年來，我國制定和頒布了多項生物類似藥相關政策，希望借助生物類似藥來打破單抗類似藥長期依賴進口的現(xiàn)狀。2014年12月，國家藥監(jiān)局頒布了《生物類似藥研發(fā)與技術指導原則（征求意見稿）》；2015年2月，頒布了《生物類似藥研發(fā)與技術指導原則（試行）》；2016年7月，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》進一步規(guī)范生物類似藥的概念和審批標準；2017年10 月，兩辦聯(lián)合發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》再一次明確提出支持生物類似藥發(fā)展。

       這些政策的陸續(xù)出臺，對于我國生物類似藥的開發(fā)具有極其重要的指導意義，同時也標志著我國生物類似藥審批政策已經(jīng)逐漸與國際接軌。

       百花齊放

       目前國內已有多家藥企的生物類似藥處于提交上市申請階段，主要有復宏漢霖的利妥昔單抗類似藥HLX01、齊魯制藥的貝伐珠單抗類似藥QL1101、三生國健的曲妥珠單抗類似藥注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體（302H）、百邁博的英夫利昔單抗類似藥CMAB-008等。此外，阿達木單抗類似藥處于上市申請階段的有百奧泰的BAT1406、海正藥業(yè)的HS016、信達生物的IBI303以及復宏漢霖的HLX03，另有多家企業(yè)的產(chǎn)品已處于Ⅲ期臨床階段。

       重點品種

       利妥昔單抗

       原研企業(yè)：羅氏

       國內提交上市申請：復宏漢霖

       利妥昔單抗由羅氏開發(fā)，商品名為“Rituxan”，1997年和1998年先后被FDA和EMA批準上市，主要適應癥為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和類風濕關節(jié)炎。目前歐盟已批準兩種利妥昔單抗生物類似藥：Celltrion 公司的Truxima及諾華旗下Sandoz公司的Rixathon/Riximyo。

       全球市場

       據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，1998年利妥昔單抗銷售額為3.2億美元，2007年銷售額過50億美元，2017年銷售額達75億美元，2007-2017年已連續(xù)11年銷售額過50億美元。

       從1998-2017年銷售情況來看，該產(chǎn)品累計銷售額高達958億美元，至今仍是CD20單抗領域的霸主產(chǎn)品。2018年前三季度，利妥昔單抗全球銷售額為50.93億美元，預計全年銷售額為68億美元。

       國內市場

       2000年，羅氏的利妥昔單抗在我國進口上市，商品名為美羅華，劑型為注射液，規(guī)格為100mg/10ml、500mg/50ml，在中國批準非霍奇金淋巴瘤適應癥。

       據(jù)國內樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，利妥昔單抗2012年用藥金額為5.16億元，2017年為10.8億元。2018年前三季度國內樣本醫(yī)院用藥金額為9.1億元，預計2018年用藥金額將超過12.0億元。該產(chǎn)品是羅氏在中國最暢銷的藥品，2017年醫(yī)保準入談判后，利妥昔單抗降價幅度高達58.45%，之后市場迅速放量。

       申報情況

       目前國內利妥昔單抗類似藥申報企業(yè)已有十幾家，研發(fā)進度最快的是復宏漢霖，已經(jīng)處于申請上市階段。另有信達生物、神州細胞工程、喜康生物、海正藥業(yè)4家公司的產(chǎn)品進入臨床Ⅲ期，中信國健撤回。

       2018年1月，復宏漢霖利妥昔單抗注射劑治療非霍奇金淋巴瘤和類風濕關節(jié)炎的上市申請被列入優(yōu)先審評。

       點評

       這是中國首個申請上市的生物類似藥，此前也被預計將成為第一個進入市場的國產(chǎn)生物類似藥，目前獲批在即。

       曲妥珠單抗

       原研企業(yè)：羅氏

       國內提交上市申請：三生國健

       曲妥珠單抗由羅氏公司生產(chǎn)，商品名為“Hercepti”，1998年經(jīng)過FDA批準，此后分別于2000年和2001年在歐洲和日本獲批。

       目前，全球只有兩種曲妥珠單抗生物類似藥上市，分別是：FDA批準Mylan/Biocon開發(fā)的Ogivri及EMA批準三星生物的Ontruzant。

       全球市場

       據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，1999年曲妥珠單抗銷售額為1.88億美元，2003年銷售額過10億美元，2006年銷售額過30億美元，2010年銷售額過50億美元， 2017年銷售額71.27億美元。1997-2017年，該產(chǎn)品累計銷售額高達705億美元。2018年前三季度，曲妥珠單抗全球銷售額為52.89億美元，預計全年銷售額為71億美元。

       國內市場

       2002年9月，羅氏的曲妥珠單抗獲批進入中國，商品名為赫賽汀，在國內獲批治療HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胃癌，劑型為粉針劑，規(guī)格為440mg、150mg。

       據(jù)國內樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，曲妥珠單抗2012年用藥金額為4.10億元，2016年用藥金額為7.37億元，2017年用藥金額為8.87億元，較同期增長20.4%。2018年前三季度，曲妥珠單抗整體市場為8.9億元，預計2018年用藥金額超過12.0億元。2017年曲妥珠單抗通過價格談判進入醫(yī)保目錄，降價幅度達 65%。2018年版基藥數(shù)量擴容，曲妥珠單抗進入其中。

       申報情況

       目前國內申報曲妥珠單抗類似藥的企業(yè)有10多家，研發(fā)進度最快的三生國健，已提交上市申請，商品名為賽普汀。另有嘉和生物、正大天晴、復宏漢霖、安科生物和海正藥業(yè)5家企業(yè)的產(chǎn)品進入Ⅲ期臨床。

       點評

       三生國健的曲妥珠單抗生物類似藥有望首個獲批，隨著醫(yī)保范圍的不斷擴容，未來市場規(guī)模有望快速增長。

       阿達木單抗

       原研企業(yè)：艾伯維

       國內提交上市申請：百奧泰、海正藥業(yè)、信達生物、復宏漢霖

       阿達木單抗由艾伯維研發(fā)，商品名為“Humira”，2002年12月獲FDA批準，2003年9月獲EMA批準，2008年4月獲PMDA批準。獲批適應癥主要包括強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、皮膚化膿性汗腺炎、葡萄膜炎。該藥已在全球90多個國家獲批上市。

       目前，美國已批準了三種阿達木單抗生物類似藥：安進的Amjevita、勃林格殷格翰的Cyltezo、Sandoz的Hyrimoz。歐盟批準了4個：Amgevita和Cyltezo以及安進的Solymbic和三星生物的Imraldi。

       全球市場

       據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2003年阿達木單抗銷售額為2.8億美元，2005年過10億美元，2006年過20億美元，2009年過50億美元，2013年過100億美元，2016年過150億美元，2017年銷售額189.08億美元。2003-2017年該產(chǎn)品累計銷售額已高達1159億美元，連續(xù)六年穩(wěn)坐全球“藥王”寶座。2018年前三季度，阿達木單抗全球銷售額為150.18億美元，預計全年銷售額超過200億美元。

       國內市場

       2009年，艾伯維的阿達木單抗在我國獲批上市，商品名為修美樂，劑型為注射液，規(guī)格為140mg/0.8ml 。

       據(jù)國內樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，阿達木單抗2012年用藥金額為1809萬元，2016年為2208萬元，2017年為1795萬元，較同期下降11.5%。2018年前三季度，阿達木單抗用藥金額為1209萬元，預計2018年用藥金額超過1700萬元。

       對比全球市場，阿達木單抗目前在中國的銷售情況并不理想，隨著更多適應癥在國內上市，市場潛力依然巨大。

       申報情況

       當前，國內申報阿達木單抗類似藥的企業(yè)已有20多家，研發(fā)進度最快的是百奧泰、海正、信達生物和復宏漢霖，已經(jīng)處于申請上市階段。另有君實生物、正大天晴的產(chǎn)品進入臨床Ⅲ期。

       點評

       國內四家企業(yè)爭奪阿達木單抗生物類似藥首仿資格的爭奪戰(zhàn)越發(fā)激烈。從申報進度來看，百奧泰快于海正，海正快于信達，復宏漢霖是在近日才申報生產(chǎn)。一旦首個阿達木生物類似藥上市，將會憑借價格優(yōu)勢擁有一席之地。

       貝伐珠單抗

       原研企業(yè)：羅氏

       國內提交上市申請：齊魯制藥、信達生物

       貝伐珠單抗由羅氏旗下基因泰克開發(fā)，商品名為“Avastin”。該藥于2004年2月和2005年1月相繼獲得FDA和EMA的批準。目前已獲得結直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、腎細胞癌、宮頸癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個實體瘤適應癥。

       目前，全球市場上只有一種貝伐珠單抗生物類似藥，即由安進和艾爾建聯(lián)合開發(fā)的Mvasi，已經(jīng)在美國和歐盟獲批。

       全球市場

       據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2005年貝伐珠單抗銷售額為1.88億美元，2002年銷售額突破10億美元大關，2006年突破30億美元，2010年突破50億美元，此后連續(xù)8年銷售額居于60億～70億美元之間。

       該藥1999-2017年累計銷售額為712億美元。2018年前三季度，貝伐珠單抗全球市場銷售額為50.09億美元，預計全年銷售額為67億美元。

       貝伐珠單抗的歐洲專利保護于2018年到期，美國專利保護將于2019年到期，該藥已成為國內外熱門仿制產(chǎn)品。

       國內市場

       2010年2月，羅氏的貝伐珠單抗獲批在我國上市，商品名為安維汀，主要用于治療轉移性結直腸癌和晚期、轉移性或復發(fā)性非小細胞肺癌。劑型為注射液，規(guī)格為100mg（4ml）、400mg（16ml）兩種。

       據(jù)國內樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，貝伐珠單抗2012年用藥金額為1.86億元，2013年為2.82億元， 2016年為4.34億元，2017年為5.73億元，較同期增長30.9%。2018年前三季度，貝伐珠單抗用藥金額為7.0億元，預計2018年將超過9.5億元。

       2017年，貝伐珠單抗通過價格談判進入國家醫(yī)保目錄，降價幅度達62%，隨著醫(yī)保政策紅利釋放，市場快速增長。

       申報情況

       目前國內申報貝伐珠單抗類似藥的企業(yè)已有20多家，研發(fā)進度最快的是齊魯制藥，已經(jīng)處于申請上市階段。1月29日，信達生物也宣布其貝伐珠單抗生物類似藥IBI-305上市申請已被受理。另有東曜藥業(yè)、北京天廣實生物、正大天晴、恒瑞、綠葉制藥、百奧泰、嘉和生物的產(chǎn)品進入臨床Ⅲ期。

       點評

       齊魯制藥的重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液作為重大專項品種納入第三十三批優(yōu)先審評名單。如能拔得頭籌，將有助于推動該企業(yè)腫瘤產(chǎn)品線的快速增長。

       英夫利昔單抗

       原研企業(yè)：強生

       國內提交上市申請：百邁博

       英夫利昔單抗由美國強生公司楊森開發(fā)，商品名為“Remicade”，于1998年和1999年8月先后獲FDA和EMA批準。目前主要獲批用于治療炎癥相關疾病，包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、牛皮癬性關節(jié)炎和斑塊型牛皮癬。該藥歐洲專利已于2014年到期，美國專利2018年到期。

       目前，美國只有3種英夫利昔單抗生物類似藥獲批，分別是：輝瑞/Celltrion的Inflectra、輝瑞的Ixifi、三星的Renflexis。EMA則批準了3款產(chǎn)品，輝瑞的Inflectra、Celltrion的Remsima和三星的Flixabi。

       全球市場

       據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，1999年英夫利昔單抗銷售額為1.46億美元，2002年突破15億美元，2003年突破20億美元，2005年突破30億美元，2007年突破50億美元，此后連續(xù)10年銷售額居于60億～80億美元之間，2017年銷售額為82.16億美元。

       國內市場

       2007年，強生的英夫利昔單抗在我國進口上市，商品名為類克，劑型為粉針劑，規(guī)格為100mg，在中國獲批銀屑病適應癥。

       據(jù)國內樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，英夫利昔單抗2012年銷售額為9561萬元，2016年銷售額為1.24億元，2017年銷售額為1.68億元，較同期增長35.3%。2018年前三季度，英夫利昔單抗國內樣本醫(yī)院用藥金額為1.2億元，預計2018年用藥金額超過1.6億元。

       申報情況

       目前國內申報英夫利昔單抗生物類似藥的企業(yè)中，研發(fā)進度最快的是百邁博，已經(jīng)處于申請上市階段。另有海正藥業(yè)、嘉和生物兩家公司的產(chǎn)品進入臨床Ⅲ期。

       點評

       該產(chǎn)品未進入國家醫(yī)保目錄且價格高昂，加上沒有獲批單獨用于治療類風濕性關節(jié)炎，臨床使用受到限制。

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