乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型之一，在過(guò)去50年里，隨著科學(xué)和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，我們?cè)谠\斷和治療乳腺癌方面取得了顯著進(jìn)展，將這一疾病的死亡率降低了40%。對(duì)于乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，不但有包括放療和手術(shù)治療在內(nèi)的局部療法，還有化療和多種靶向療法作為全身性治療選擇?？茖W(xué)家和藥物研發(fā)人員還在不斷開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法，旨在進(jìn)一步消除腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生命。

       新藥研發(fā)是一個(gè)耗時(shí)而且耗力的過(guò)程，一款新藥經(jīng)常需要10來(lái)年才能夠來(lái)到患者身邊。而在人體中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)通常是新藥研發(fā)過(guò)程中耗時(shí)最長(zhǎng)，成本的部分。如果能夠?qū)εR床試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行精簡(jiǎn)，不但可能降低新藥研發(fā)的成本，還可能加速把新藥送到患者手中。

       近日，美國(guó)FDA腫瘤卓越中心主任，F(xiàn)DA藥物評(píng)估和研究中心血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室代理主任Richard Pazdur博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表評(píng)論，探討了如何從臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)角度，加快乳腺癌新藥的開(kāi)發(fā)，造福“高危早期”患者。

       傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)局限

       乳腺癌創(chuàng)新全身性療法的開(kāi)發(fā)通常從治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者開(kāi)始，這種類(lèi)型的患者的乳腺癌已經(jīng)擴(kuò)散到全身其它組織，她們的中位總生存期不到兩年。獲得批準(zhǔn)治療這些患者之后，研發(fā)過(guò)程的下一步是檢測(cè)這些創(chuàng)新療法能否用于治療早期乳腺癌患者。畢竟，大部分乳腺癌患者在最初確診時(shí)腫瘤尚未轉(zhuǎn)移到全身，這些患者通常接受的療法是通過(guò)手術(shù)切除腫瘤或者乳房，然后使用輔助療法（adjuvant therapy）控制乳腺癌的復(fù)發(fā)。根據(jù)乳腺癌類(lèi)型的不同，輔助療法可能是化療，內(nèi)分泌療法或者靶向療法，例如基因泰克公司著名的靶向HER2+乳腺癌的赫賽?。℉erceptin）。

       然而，當(dāng)創(chuàng)新療法需要通過(guò)臨床試驗(yàn)證明在早期乳腺癌患者中也能夠產(chǎn)生療效時(shí)往往會(huì)遇到在臨床試驗(yàn)方面的挑戰(zhàn)。因?yàn)橐郧暗呐R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是先對(duì)早期乳腺癌患者進(jìn)行手術(shù)，然后在手術(shù)后的患者群中檢驗(yàn)創(chuàng)新療法的療效。而目前已有的輔助療法，在接受過(guò)手術(shù)療法的早期乳腺癌患者中已經(jīng)能夠達(dá)到非常好的療效，防止超過(guò)90%的患者的癌癥復(fù)發(fā)。想要證明創(chuàng)新療法比已有療法更好，需要募集幾千名患者，才能達(dá)到足夠的樣本數(shù)目，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上分辨出療效的差異。而且，由于大多數(shù)患者的癌癥不會(huì)復(fù)發(fā)，以傳統(tǒng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）或者總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)的試驗(yàn)需要等待很長(zhǎng)時(shí)間，才可能觀察到創(chuàng)新療法和已有療法在臨床終點(diǎn)上的區(qū)別。這意味著，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能導(dǎo)致一項(xiàng)獲批治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的創(chuàng)新療法，需要等上10多年的時(shí)間，才能獲批治療早期乳腺癌患者。這嚴(yán)重推遲了創(chuàng)新療法在早期乳腺癌患者身上的應(yīng)用。特別是有些患者的腫瘤侵襲性很強(qiáng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，一款有效的新療法可能挽救她們的生命。那么，有沒(méi)有什么辦法在臨床試驗(yàn)方面加快針對(duì)早期乳腺癌患者的創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)速度呢？

       新輔助療法和病理學(xué)完全緩解

       美國(guó)FDA也認(rèn)識(shí)到了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及試驗(yàn)終點(diǎn)對(duì)治療早期乳腺癌患者的創(chuàng)新療法的研發(fā)可能產(chǎn)生的阻礙。在2012年，F(xiàn)DA推出病理學(xué)完全緩解（Pathological Complete Response， pCR）作為獲得FDA加速批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)。那么什么是病理學(xué)完全緩解呢？這要從近年來(lái)應(yīng)用越來(lái)越廣的新輔助療法（neoadjuvant therapy）說(shuō)起。

       傳統(tǒng)的輔助療法是在乳腺癌患者接受手術(shù)切除腫瘤或者乳腺之后，使用全身性療法防止癌癥復(fù)發(fā)。而新輔助療法是在患者接受手術(shù)之前就接受全身性化療、內(nèi)分泌療法或靶向療法的治療，在接受全身性療法一段時(shí)間后再進(jìn)行手術(shù)。與輔助療法相比，新輔助療法可以提供幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：一，在進(jìn)行手術(shù)之前使用全身性療法可能減小腫瘤的大小，從而保存乳腺組織或者避免乳房切除手術(shù)。二，手術(shù)前進(jìn)行藥物治療可以實(shí)時(shí)監(jiān)控腫瘤對(duì)藥物的反應(yīng)，從而盡早停止無(wú)效療法。三，患者對(duì)手術(shù)前新輔助療法的反應(yīng)可能為預(yù)后表現(xiàn)提供更多線索。最后，新輔助療法給研究人員獨(dú)特的機(jī)會(huì)分析腫瘤從最初組織活檢到手術(shù)切除時(shí)這段時(shí)間的演變，為采用個(gè)體化的療法提供了更多信息。

       接受新輔助療法的患者最終還是需要接受手術(shù)切除腫瘤，pCR是描述乳腺癌患者在完成新輔助療法之后的病情指標(biāo)。根據(jù)FDA的指南，pCR的定義是，在完成新輔助療法之后，在切除的乳房和周?chē)拥牧馨徒Y(jié)中不存在殘余的侵襲性（和原位）腫瘤。以往的研究表明，pCR與早期乳腺癌患者的預(yù)后狀況相關(guān)。在接受新輔助療法后達(dá)到pCR的患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較小，而未達(dá)到pCR的患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。這本身也是很容易理解的事，因?yàn)槿绻硇辕煼ㄔ谑中g(shù)前就可以消滅侵襲性腫瘤，那么意味著腫瘤對(duì)全身性療法敏感，因此在手術(shù)之后繼續(xù)使用全身性療法有更大可能控制疾病不再?gòu)?fù)發(fā)。

       基于pCR作為替代終點(diǎn)，美國(guó)FDA在2013年加速批準(zhǔn)了帕妥珠單抗（pertuzumab）作為新輔助療法治療HER2+早期乳腺癌患者。在名為NeoSphere的臨床試驗(yàn)中，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入帕妥珠單抗將pCR比例從21%提高到39%。在帕妥珠單抗獲批上市之后，隨后名為APHINITY的上市后臨床試驗(yàn)使用傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證了帕妥珠單抗作為輔助療法的療效。然而，這一臨床試驗(yàn)招募了4804名早期乳腺癌患者，中位隨訪時(shí)間達(dá)到45.4個(gè)月，獲得的數(shù)據(jù)支持帕妥珠單抗獲批作為輔助療法時(shí)已經(jīng)是2017年12月。這意味著以pCR作為替代終點(diǎn)做出的加速批準(zhǔn)讓早期乳腺癌患者提前4年獲得了最新療法。

       篩選高危早期乳腺癌患者

       pCR不但可以作為替代終點(diǎn)加速創(chuàng)新療法的批準(zhǔn)，它還可以作為篩選標(biāo)準(zhǔn)找出乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高的早期乳腺癌患者。未達(dá)到pCR的患者因?yàn)榘┌Y復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，更需要盡早獲得創(chuàng)新療法的治療。一方面，這些患者更傾向于加入檢驗(yàn)創(chuàng)新療法的臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗齻冎酪延携煼赡懿荒苡行ё柚拱┌Y的復(fù)發(fā)。另一方面，這些患者在臨床試驗(yàn)期間，身上出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和其它與癌癥惡化相關(guān)事件的幾率升高。因此，針對(duì)這些高危早期乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)不但可能更早完成患者注冊(cè)，而且與傳統(tǒng)的輔助療法臨床試驗(yàn)相比，更早得出試驗(yàn)結(jié)果。

       這種使用pCR篩選高風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)得到了應(yīng)用。日前，基因泰克公司開(kāi)發(fā)的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）作為輔助療法治療接收過(guò)新輔助（neoadjuvant）療法的高危早期HER2+乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。在名為KATHERINE的臨床試驗(yàn)中，只有接受新輔助療法后未達(dá)到pCR的患者被納入下一步的臨床試驗(yàn)，接受了Kadcyla或赫賽汀的輔助治療。中期試驗(yàn)結(jié)果分析表明，Kadcyla與赫賽汀相比，能夠?qū)⒒颊甙┌Y復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%?；谶@一結(jié)果，F(xiàn)DA授予Kadcyla突破性療法認(rèn)定，并且將使用實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審評(píng)（RTOR）機(jī)制審評(píng)Kadcyla的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)。這意味著Kadcyla可能不久就可以用于治療高危早期乳腺癌患者。

       結(jié)語(yǔ)

       美國(guó)每年有26萬(wàn)婦女被診斷出患有乳腺癌。在即便接受傳統(tǒng)療法，癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然偏高的患者群中檢驗(yàn)創(chuàng)新療法不但能夠降低她們的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且能夠加快開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)具有潛在治愈效果的新療法的速度。

       未來(lái)，我們需要預(yù)測(cè)預(yù)后結(jié)果的生物標(biāo)志物來(lái)找出高?；颊?，以便及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，從而改善她們的治療后果。在新輔助療法過(guò)程中切除的殘余疾病組織提供了一個(gè)機(jī)會(huì)，讓研究人員可以探索那些能夠預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)新療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物的信息可能讓研究人員在隨后的臨床試驗(yàn)中，更好地劃分患者群。與此同時(shí)，接受新輔助療法后的殘留疾病應(yīng)該被作為一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，幫助在治療早期乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)中選擇患者。這不但將提高試驗(yàn)效率，而且將幫助為具有未滿(mǎn)足醫(yī)療需求的患者開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法。

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