一、藥物臨床試驗中臨床藥理學研究的基本任務

       藥物臨床試驗中臨床藥理學研究的基本任務是，要應用符合法律和倫理要求的當前科技手段，提供臨床藥理學和生物藥劑學數(shù)據(jù)，支持藥物在新藥臨床試驗申請（IND）和新藥上市申請（NDA）過程中安全性和有效性的評估。研究內(nèi)容包括藥物對人體的效應（藥效學和不良反應）、人體對藥物的處置（藥動學）、劑量-暴露量-效應關系、藥物相互作用、特殊人群的臨床藥理學、藥物基因組學、定量藥理學與統(tǒng)計分析等。在不同臨床試驗階段，臨床藥理學的研究任務和內(nèi)容又各不相同。為便于敘述，本文將臨床試驗分為早期臨床試驗階段（I~IIa）和后期臨床試驗階段(IIb~IV)。

       二、早期藥物臨床試驗中臨床藥理學研究

       早期（I~IIa）臨床試驗，幾乎全部是臨床藥理學相關研究工作。早期臨床試驗，承接藥物非臨床研究（主要指毒理學、藥代動力學試驗、藥效動力學試驗）的結(jié)果，轉(zhuǎn)化到人體中開展耐受性試驗、藥代動力學試驗和藥效動力學試驗。其主要目的在于：1）對非臨床研究的動物試驗結(jié)果進行概念驗證（Proof of Concept），并分析人和動物的種屬差異；2）初步評估藥物在人體上的安全性和有效性，做出是否繼續(xù)研發(fā)的決策；3）若繼續(xù)研發(fā)，為后期臨床試驗優(yōu)化出能夠平衡獲益和風險的劑量和給藥方案。

       2.1首次人體試驗劑量的選擇

       首次人體試驗是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的重要里程碑之一。在物種差異尚未完全明確的情況下，本試驗是安全性風險的一個臨床試驗。因而在試驗設計和具體實施上要格外慎重。推薦起始劑量的具體算法可參考國內(nèi)外相關的指導原則[2-4]。劑量是根據(jù)動物**試驗的結(jié)果或同類產(chǎn)品應用的劑量來確定，應起碼相當于或略高于擬臨床常用劑量的高限。

       2.2耐受性試驗

       耐受性試驗通常為非治療目的的，其可能在健康志愿者或者某類患者中進行。從倫理學和科學性方面考慮，具有潛在**藥物（如細胞**藥物）的耐受性試驗，通常選擇患者作為研究對象。進行耐受性試驗時，結(jié)合開展藥代動力學研究進行，可以獲得更多的安全性方面的暴露量-效應關系信息。試驗結(jié)果應包括受試者一般狀況分析，如用藥前后的癥狀、體征、實驗室檢查，要說明各劑量組各項觀察指標結(jié)果、**反應結(jié)果及原因分析，最后得出結(jié)論：如耐受劑量、**反應。

       目前我國新藥研發(fā)過程中對心臟安全性評估的關注不足，開展的全面 QT/QTc(TQT)試驗較少，研究技術和數(shù)據(jù)質(zhì)量與國外存在差距。建議在非臨床或臨床試驗階段，根據(jù)獲得的QT/QTc延長結(jié)果，進行獲益風險評估，決策是否進行TQT試驗[5]。

       2.3臨床藥代動力學研究

       臨床藥代動力學研究的一般要求參見相關指導原則[6]。早期臨床試驗，通常在健康受試者中進行下列研究：1)單次給藥的藥代動力學研究；2)多次給藥的藥代動力學研究；3）如口服制劑需進行進食影響研究；4）人體藥物代謝物確證、生物轉(zhuǎn)化、物質(zhì)平衡、代謝物的藥代動力學及生物活性等研究；5）對于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠高于已知或已進行評價的實驗動物種屬中的水平時，應考慮進行非臨床安全性評價[7]；6）完善與藥代相關體外研究[8, 9]，如：血漿蛋白結(jié)合率，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的表型、抑制和誘導等；7）完善遺傳多態(tài)性與藥物基因組學相關體外研究[10]。

       目前我國的臨床藥代動力學研究申報資料，多數(shù)僅完成單次給藥、多次給藥和食物影響的研究。而第4）~7）項下的研究未進行或者不完善。希望能引起申請人和研究機構的重視，在今后研究中予以加強。申請人應加大研究投入，研究機構應提升研究水平，審評部門逐步提高相關要求。

       2.4臨床藥效動力學研究

       藥效動力學可以是獨立的試驗，但更多采用藥代動力學-藥效動力學（PK-PD）結(jié)合模型進行研究，通常在Ib、IIa階段選擇在目標適應癥患者中進行。因目標適應癥患者的疾病狀態(tài)可能對藥物的藥代動力學產(chǎn)生重要影響，通常同時進行目標適應癥患者的藥代動力學和藥效動力學研究。研究項目包括單次給藥和／或多次給藥的PK-PD研究，也可采用群體藥代動力學研究方法[11]。

       進行藥效動力學研究時，需重點考慮所選擇的效應終點（即臨床終點、或替代終點、生物標記物）的基礎及測定方法。選擇效應終點時，通常考慮以下因素：1）與疾病的發(fā)病機制和進程的相關性；2）與藥物作用機制的相關性；3）檢測方法的可行性。效應終點可以選擇一個或多個，但多個效應終點可以提供更大的信息量。既可以選擇有效性終點，也可以選擇安全性終點。

       2.5劑量-暴露量-效應關系[12,13]

       劑量-暴露量-效應關系是確定藥物安全性和有效性的關鍵，是探索確定劑量、劑型、給藥途徑、給藥方案的依據(jù)。早期臨床試驗階段，統(tǒng)籌研究和考慮安全性方面和有效性方面的暴露量-效應關系，才能為后續(xù)的臨床試驗推薦出合理的劑量范圍和給藥方案。因此，暴露量-效應關系研究是早期臨床藥理研究的核心。

       劑量（含給藥途徑）與暴露量（血藥濃度等藥動學參數(shù)）間的關系（線性或非線性、長期給藥時藥動學參數(shù)隨時間的變化等）研究技術已經(jīng)比較成熟。藥理效應（藥效學參數(shù)）的大小和效應部位的藥物濃度直接相關，而暴露量（藥動學參數(shù)）通常采用血藥濃度，所以暴露量-效應的關系比較復雜。與血藥濃度相比，臨床測量的藥理效應的發(fā)生時間通常是滯后的或者持續(xù)的，使得暴露量-效應存在偏移量。根據(jù)研究的目的和所做的測量，暴露量-效應的關系可以在穩(wěn)態(tài)、不考慮隨著時間延長暴露量-效應的波動的影響下獲得，也可以探究在給藥間期或者單次給藥后不同時間的血藥濃度和效應。近年來以PK-PD建模與模擬為代表的定量藥理學發(fā)展很快，出現(xiàn)了一些較為成熟的商業(yè)化建模軟件，在暴露量-效應關系研究和劑量探索中得到廣泛應用 [14-16]。

       2.6 分析部分

       本部分具體內(nèi)容參見相關指導原則[17]。分析方法建立時，應該考慮如下問題：1）需要采集什么樣的生物樣本？血液、尿液、糞便、淚液和其它特殊生物樣本。2）要測定哪些成分？原型藥物、代謝物、生物標記物、藥物抗體等。3）測定對象是游離藥物、血漿蛋白結(jié)合藥物、還是總藥物？4）選擇什么分析方法？色譜法、免疫法、微生物法和其它分析方法，以及相應的生物樣本的處理方法等。5）內(nèi)源性物質(zhì)的基線扣除方法。

       分析方法驗證時，要考察：1）選擇性（和基質(zhì)效應）；2）準確度、精密度；3）提取回收率；4）標準曲線（工作范圍、濃度-響應關系及曲線擬合技術、質(zhì)控樣品）；5）靈敏度（定量下限）；6）重現(xiàn)性；7）穩(wěn)定性； 8）有時還要考察稀釋因子和殘留效應等。生物樣本分析時，應制定質(zhì)控計劃和數(shù)據(jù)接受標準。每個分析批都要新建標準曲線，并合理穿插質(zhì)控樣品。部分樣本要進行重復測定。分析實驗室應該建立嚴格的質(zhì)量管理體系和標準操作規(guī)程（SOP），確保分析方法和檢測數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性和真實性。

       三、后期藥物臨床試驗中臨床藥理學研究

       在后期（IIb~IV）臨床試驗階段，仍要繼續(xù)進行臨床藥理學相關研究工作，包括特殊人群的臨床藥理學研究、藥動學相互作用研究和藥效學相互作用研究。其主要目的在于：1）研究內(nèi)在因素（年齡，性別，種族，體重，身高，疾病，遺傳多態(tài)性，懷孕和器官功能障礙等）和外在因素（藥物、草藥、飲食、吸煙和飲酒等）對暴露量（和/或效應）的影響；2）評價這些暴露量的變異對有效性或安全性的影響；3）根據(jù)我們所了解的暴露-效應關系和變異情況，針對每個因素調(diào)整劑量和給藥方案。如果不根據(jù)暴露-效應關系調(diào)整給藥方案，描述調(diào)整依據(jù)。

       3.1 特殊人群的臨床藥理學研究

       特殊人群的內(nèi)在因素通常會對藥物的暴露和效應帶來變異，這些變異又會影響藥物的有效性和安全性。臨床試驗中，需要這些研究結(jié)果來調(diào)整對于特殊人群的劑量和給藥方案，并形成說明書信息。主要按照相關指導原則進行以下特殊人群的研究：1）老人[18,19]； 2）兒童[20,21]; 3）性別[22];4）人種[23,24]；5）腎功能損害[25,26]；6）肝功能損害[27,28]；7）藥物基因組學相關臨床研究[10]；8）懷孕[29]和哺乳期[30]；9）對藥物的有效性效和安全性評價很重要的其它人體因素。

       3.2 藥物相互作用研究

       患者的聯(lián)合用藥（藥物、草藥）或者生活習慣（飲食、吸煙和飲酒）等外在因素，通常會給藥物的暴露和效應帶來變異。這些變異也會影響藥物的有效性和安全性。臨床試驗中，通常需要進行藥物相互作用研究，提出相應的劑量調(diào)整方案。通常考慮進行下列因素的臨床相互作用研究[8,9]：1）有體外藥動學相互作用研究基礎的體內(nèi)的藥動學相互作用。通?？紤]：藥物是否是CYP酶的底物？代謝是否受遺傳影響？藥物是否是CYP酶的抑制劑和/或誘導劑？藥物是否是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體的底物和/或抑制劑？是否有其它的代謝/轉(zhuǎn)運途徑，是否是重要途徑？2）說明書中明確與其它藥物合并用藥，以及其它可能會給予目標患者人群的聯(lián)合用藥。這些藥物之間的藥動學和藥效學相互作用需要評估。

       四、結(jié)語

       綜上所述，早期臨床試驗中臨床藥理學研究的核心是統(tǒng)籌研究安全性方面和有效性方面的暴露量-效應關系，為后續(xù)的臨床試驗推薦出適合一般患者人群的劑量范圍和給藥方案；后期臨床試驗中臨床藥理學研究則是研究特殊人群和聯(lián)合用藥等特殊情況下暴露量-效應關系的變異，推薦相應的劑量調(diào)整方案。

       由于臨床藥理學的復雜性和各適應癥專業(yè)的特殊性，系統(tǒng)性的提出臨床藥理學研究思路確實有一些困難。以上關于早期和后期的各項臨床藥理學研究，通常都要求在上市前完成，一些研究內(nèi)容也可以在上市后進一步完善。各項臨床藥理學研究可以在臨床試驗總體策略和階段性目標的框架下靈活調(diào)整安排，為藥物研發(fā)決策、說明書信息的形成與完善、藥物的上市申請和指導臨床合理用藥等提供臨床藥理學的科學依據(jù)。

       當前，國際上臨床藥理學研究的相關指導原則體系已經(jīng)比較完善。我國臨床藥理學研究水平還具有較大的提升空間。在這種情況下，希望監(jiān)管部門、企業(yè)和研究機構共同努力，學習借鑒國外先進成果，迅速提升我國的臨床藥理學研究水平，為我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)貢獻力量。

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