腎細(xì)胞癌成免疫治療新前沿陣地！默沙東、輝瑞/默克紛紛入場(chǎng)

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-02-18

根據(jù)兩項(xiàng)重要III期臨床研究的積極結(jié)果，癌癥免疫療法與一種靶向藥物聯(lián)合用藥可能很快成為轉(zhuǎn)移性腎癌（RCC）的標(biāo)準(zhǔn)療法。這兩項(xiàng)研究分別來自默沙東和輝瑞，盡管各大制藥商投資甚多，但涉及癌癥免疫療法的成功組合療法仍然有限。

根據(jù)上周六（2月16日）在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖腫瘤研討會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，默沙東PD-1免疫療法Keytruda和輝瑞/默克PD-L1免疫療法Bavencio分別聯(lián)合Inlyta，療效比標(biāo)準(zhǔn)療法Sutent更加有效。Inlyta和Sutent均由輝瑞生產(chǎn)，是兩種靶向抗癌藥，部分作用機(jī)制均為抑制腫瘤新生血管的形成。

法國(guó)維勒瑞夫古斯塔夫·魯西研究所研究員Bernard Escudier周六發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上的一篇社論寫道，“這兩種組合療法都有望成為新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，并將被納入到未來的腎癌治療指南。”

兩項(xiàng)研究入組的都是既往未接受治療的RCC（最常見的腎癌類型）患者。RCC被認(rèn)為是免疫腫瘤學(xué)療法的第三大治療市場(chǎng)，僅次于肺癌和黑色素瘤。但到目前為止，只有百時(shí)美施貴寶（BMS）的癌癥免疫療法獲得了治療RCC的批準(zhǔn)。該公司PD-1免疫療法Opdivo作為單藥療法在2015年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，Opdivo與另一種免疫療法Yervoy的組合也于2018年4月獲批。

默沙東和輝瑞將可能很快對(duì)BMS發(fā)起挑戰(zhàn)。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)受理Keytruda+Inlyta組合及Bavencio+Inlyta組合的申請(qǐng)文件，并授予了優(yōu)先審查資格，預(yù)計(jì)將在今年6月份作出批準(zhǔn)決定。

生存受益

默沙東的研究尤其令人印象深刻，與Sutent治療組相比，Keytruda+Inlyta治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%，近90%的患者在一年后仍然活著，這一結(jié)果超過了去年10月的預(yù)期，當(dāng)時(shí)默沙東只是宣布該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。本周早些時(shí)候發(fā)布的一份摘要展示了這項(xiàng)研究的頂線數(shù)據(jù)，但直到周六才有了完整的數(shù)據(jù)。

盡管Suent等抗血管生成藥物以前是RCC的標(biāo)準(zhǔn)療法，但Opdivo+Yervoy組合已越來越多地應(yīng)用于中、低風(fēng)險(xiǎn)患者的一線治療。在BMS之前的研究顯示，更多患者獲得了完全緩解，且生存數(shù)據(jù)隨訪已超過30個(gè)月。但早期支持批準(zhǔn)Opdivo+Yervoy組合一線治療腎癌的結(jié)果顯示，表達(dá)PD-L1的患者和不表達(dá)PD-L1的患者在死亡風(fēng)險(xiǎn)降低方面存在很大差異。

輝瑞B(yǎng)avencio+Inlyta組合的生存結(jié)果尚未成熟，還未顯示出相對(duì)于Sutent的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；Inlyta作為一種酪氨酸激酶抑制劑是如何確切地補(bǔ)充免疫檢查點(diǎn)抑制劑，目前也還不完全清楚。但默沙東和輝瑞的數(shù)據(jù)，特別是默沙東，支持了將兩類藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，其組合療法的中位無進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，緩解率更高。默沙東研究中納入的所有患者組都觀察到了生存獲益，不論疾病風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)和PD-L1表達(dá)水平如何。

分析人士此前推測(cè)，默沙東的研究招募了更高比例的PD-L1陽性患者，理論上這將帶來更大的益處。但統(tǒng)計(jì)分析顯示，Keytruda+Inlyta組合在PD-L1陽性和陰性組中的生存益處相似。（研究使用了不同的方法來檢測(cè)表達(dá)。）

與大多數(shù)組合一樣，默沙東和輝瑞的組合療法也都有顯著的副作用。兩項(xiàng)研究的治療組中，大約3/4的患者經(jīng)歷了3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件。默沙東研究中約11%的患者處于安全考慮停藥，而輝瑞研究中約8%的患者停藥。

組合策略

癌癥免疫療法最先批準(zhǔn)的是晚期黑色素瘤，之后逐漸擴(kuò)展至廣泛的腫瘤類型。目前，Keytruda和Opdivo已分別被批準(zhǔn)治療多達(dá)11種和8種不同的癌癥。然而，仍有很多患者接受免疫療法未獲得受益，而且這些療法仍然常常在其他老藥治療之后使用。

這一現(xiàn)實(shí)促使制藥公司測(cè)試一系列組合，包括嘗試其他免疫療法、靶向藥物、化療和放療作為潛在的組合對(duì)象。在所有這些努力中，只有少數(shù)幾個(gè)被證明聯(lián)合用藥更有效，包括Opdivo+Yervoy，以及Keytruda聯(lián)合化療用于肺癌。

隨著默沙東和輝瑞數(shù)據(jù)的出爐，免疫檢查點(diǎn)抑制和酪氨酸激酶抑制進(jìn)行組合在這份清單中地位更加堅(jiān)定。癌癥研究所（CRI）所長(zhǎng)Jill O’Donnell Tormey在接受采訪時(shí)表示，“我認(rèn)為，隨著我們對(duì)內(nèi)在生物學(xué)的進(jìn)一步了解，將會(huì)看到持續(xù)的進(jìn)展。梳理出腫瘤中導(dǎo)致免疫活性和抑制的因素，將有助于促成有意義的‘逆向工程’治療組合。”

制藥公司也相當(dāng)樂意測(cè)試新的假設(shè)。CRI收集的數(shù)據(jù)顯示，截止2019年2月10日，145項(xiàng)積極的臨床研究正在檢測(cè)RCC的免疫治療，其中130項(xiàng)是聯(lián)合試驗(yàn)。

雖然默沙東和輝瑞現(xiàn)在可能在腎癌領(lǐng)域展開競(jìng)爭(zhēng)，但據(jù)CRI統(tǒng)計(jì)，BMS在許多正在進(jìn)行的臨床研究中占據(jù)相當(dāng)大的領(lǐng)先地位，該公司有10項(xiàng)研究處于III期，26項(xiàng)處于II期。將Opdivo與另一種酪氨酸激酶抑制劑Cabometyx聯(lián)合用藥的研究預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候公布結(jié)果。

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