2017年8月和10月，諾華Kymriah和吉利德Yescarta相繼獲批，為血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療領(lǐng)域帶來(lái)了革命。與常規(guī)的小分子或生物療法不同，CAR-T是一種活的T細(xì)胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta均靶向CD19，這是一種表達(dá)于多種血液腫瘤細(xì)胞表面的抗原蛋白，包括B細(xì)胞淋巴瘤和白血病細(xì)胞。可以說(shuō)，在開發(fā)CD19 CAR-T的道路上，諾華和吉利德是一路相隨的。不過(guò)，在另一個(gè)熱門靶點(diǎn)CAR-T開發(fā)方面，兩家公司可能要背道而馳了。

       B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞表面，是MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。在2017和2018美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，BCMA都是行業(yè)矚目的的焦點(diǎn)。目前，針對(duì)BCMA靶點(diǎn)開發(fā)的腫瘤免疫療法主要分為3大類：

       嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T，新基/藍(lán)鳥生物、諾華、吉利德為代表）、

       雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）、

       抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。

       BCMA靶點(diǎn)領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)升溫了相當(dāng)一段時(shí)間。但吉利德本月早些時(shí)候決定退出BCMA領(lǐng)域，讓一些行業(yè)人士著實(shí)感到驚訝。據(jù)吉利德透露，該決定是在意識(shí)到其BCMA CAR-T項(xiàng)目不是同類項(xiàng)目后所做出的。

       而諾華方面似乎也已經(jīng)承認(rèn)，其BCMA CAR-T項(xiàng)目可能也很難站穩(wěn)腳跟，正將注意力轉(zhuǎn)移到BCMA靶點(diǎn)和CD19靶點(diǎn)CAR-T的組合療法上。該公司細(xì)胞和基因治療部門負(fù)責(zé)人Pascal Touchon透露，僅針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T項(xiàng)目的結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期；側(cè)面反映了諾華這一決定的合理性。

       未產(chǎn)生“變革性”結(jié)果

       Pascal Touchon告訴 EP Vantage稱，“第一代BCMA CAR-T在MM中的初步臨床結(jié)果沒有達(dá)到CD19 CAR-T在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中那樣的變革性結(jié)果，特別是在緩解持久性方面。”

       目前，臨床開發(fā)推進(jìn)方面最為領(lǐng)先的BCMA CAR-T候選療法是新基/藍(lán)鳥生物的BB2121，而新基已于今年1月初被百時(shí)美施貴寶以740億美元收購(gòu)，這意味著百時(shí)美施貴寶很快將參與到BCMA這一領(lǐng)域。但葛蘭素史克（GSK）認(rèn)為，其抗體藥物偶聯(lián)物GSK2857916將成為登陸市場(chǎng)的首個(gè)BCMA靶向療法，公司近日表示，將在今年提交GSK2857916四線治療MM的關(guān)鍵性臨床研究DREAMM-2的數(shù)據(jù)，該研究預(yù)計(jì)在今年下半年公布結(jié)果。

       GSK稱，在過(guò)度預(yù)治療MM患者中開展的一個(gè)較小規(guī)模臨床研究DREAMM-1的數(shù)據(jù)將很快公布，其中中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了12個(gè)月，較之前報(bào)道的7.9個(gè)月有所改善。相比之下，BB2121在既往接受7種療法治療失敗的MM患者中的中位PFS為11.8個(gè)月。

       在競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的情況下，也難怪吉利德和諾華會(huì)重新考慮開發(fā)策略。在本月初發(fā)布的2018年業(yè)績(jī)報(bào)告中，吉利德透露已終止BCMA CAR-T項(xiàng)目KITE-585，該資產(chǎn)源于2017年8月吉利德以120億美元收購(gòu)Kite Pharma。在業(yè)績(jī)報(bào)告中，吉利德補(bǔ)充了一個(gè)值得注意的事實(shí)，即KITE-585項(xiàng)目終止已導(dǎo)致了8.2億美元的減值損失，即有8.2億美元打了水漂。

       這對(duì)部分投資者來(lái)說(shuō)是一個(gè)打擊，在上月舉行的摩根大通會(huì)議的一個(gè)分組會(huì)議上的一些言論已經(jīng)預(yù)示了這一點(diǎn)。當(dāng)時(shí)，吉利德高管們表示，公司將只會(huì)開發(fā)一種資產(chǎn)。因此，吉利德的最新決定似乎暗示，KITE-585顯然并不是這樣一種資產(chǎn)。

       盡管這筆非現(xiàn)金費(fèi)用只是會(huì)計(jì)學(xué)上的呈現(xiàn)，但它卻顯示了所收購(gòu)Kite業(yè)務(wù)的價(jià)值分?jǐn)偝潭龋涸诩碌馁Y產(chǎn)負(fù)債表上，KITE-585（當(dāng)時(shí)是一種臨床前資產(chǎn)）承載了大約8.2億美元的賬面價(jià)值。

       單藥還是組合？

       至于諾華，Pascal Touchon沒有明確指出公司對(duì)新組合方法的關(guān)注是否意味著已放棄了BCMA CAR-T項(xiàng)目MTV273作為單藥療法的希望。公司似乎還沒有單獨(dú)針對(duì)該項(xiàng)目開展任何臨床試驗(yàn)，但由賓夕法尼亞大學(xué)發(fā)起的一項(xiàng)單藥療法研究正在進(jìn)行中，而諾華正是從賓夕法尼亞獲得了該項(xiàng)目的許可。

       Pascal Touchon指出，BCMA/CD19組合的臨床研究確實(shí)包括一個(gè)BCMA單藥組。“我們需要證明差異性，因此這是研究的一部分”。

       當(dāng)然，諾華并非唯一一家采用組合策略開發(fā)MM CAR-T療法的公司。據(jù)悉，Autolus公司的Auto2療法通過(guò)使用APRIL配體同時(shí)靶向BCMA和TACI，而強(qiáng)生/南京傳奇的JNJ-4528靶向BCMA抗原上2個(gè)獨(dú)立的表位。

       將BCMA與CD19配對(duì)似乎有些奇怪，因?yàn)镸M中的大多數(shù)惡性漿細(xì)胞并不表達(dá)CD19。然而，2015年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇論文報(bào)道了一例MM患者接受Kymriah治療后病情實(shí)現(xiàn)完全緩解，這提示非常微弱的CD19表達(dá)可能就已經(jīng)足夠了。

       這一理論可能是諾華選擇將BCMA與CD19進(jìn)行組合的原因。還應(yīng)注意的是，諾華正在將MTV273與賓夕法尼亞大學(xué)的一個(gè)CD19 CAR-T資產(chǎn)CTL119進(jìn)行配對(duì)，而并非Kymriah。CTL119采用了一種人源化的結(jié)合域來(lái)降低移植排斥風(fēng)險(xiǎn)。

       行使選擇權(quán)授入？

       目前尚不清楚諾華是否已正式授入了CTL119或其他賓夕法尼亞大學(xué)資產(chǎn)，根據(jù)2012年達(dá)成的協(xié)議，諾華擁有選擇權(quán)授權(quán)引入這些資產(chǎn)，之前公司已選擇了Kymriah和MTV273。

       當(dāng)被問(wèn)及CTL119和其他源于賓夕法尼亞大學(xué)的項(xiàng)目（包括靶向CD22、CD123、EGFRv3的CAR-T候選項(xiàng)目）狀態(tài)時(shí)，Pascal Touchon表示，“賓夕法尼亞大學(xué)在這項(xiàng)合作中是開展首次人體臨床試驗(yàn)，根據(jù)臨床結(jié)果，我們可能會(huì)決定是否繼續(xù)推進(jìn)臨床開發(fā)。”

       奇怪的是，1月底在一次新聞發(fā)布會(huì)上，在討論下一代CAR-T療法時(shí)，諾華強(qiáng)調(diào)了其中的一些資產(chǎn)。公司似乎很想遠(yuǎn)離有關(guān)其對(duì)細(xì)胞療法興趣正在減弱的謠言，因?yàn)榈侥壳盀橹梗琄ymriah的商業(yè)表現(xiàn)是令人失望的。

       Pascal Touchon駁斥了部分行業(yè)人士提出的諾華對(duì)開發(fā)細(xì)胞療法堅(jiān)定信念的懷疑，他指出，細(xì)胞和基因部門現(xiàn)在雇員已達(dá)到了1000人，不過(guò)并沒有指明其中有多少人在研發(fā)崗位。

       Pascal Touchon還向EP Vantage透露，除了源于賓夕法尼亞大學(xué)的候選療法外，諾華也正在其生物醫(yī)學(xué)研究所（NIBR）開發(fā)自己的CAR-T項(xiàng)目。Pascal Touchon表示，“2019年，我們將看到這些新CAR-T療法中的首個(gè)療法進(jìn)入臨床研究”。不過(guò)Pascal Touchon拒絕透露具體細(xì)節(jié)，例如這些新CAR-T項(xiàng)目是否與源于賓夕法尼亞大學(xué)的資產(chǎn)靶向的不同的抗原靶標(biāo)。

       Pascal Touchon強(qiáng)調(diào)稱，諾華對(duì)Kymriah目前的銷售并沒有感到失望，“我們正在為一款重磅產(chǎn)品打基礎(chǔ)，這也是重磅之旅的開始。”

       但這條路上發(fā)生的最新曲折表明，最樂(lè)觀的CAR-T觀察家可能仍然需要調(diào)整他們的期望。

       另外值得注意的是，就在最近，艾伯維也加入了BCMA領(lǐng)域，該公司已與Teneobio達(dá)成戰(zhàn)略合作，開發(fā)一種BCMA/CD3雙特異性抗體療法TNB-383B。今年1月，Teneobio已向FDA提交了TNB-383B治療MM的首個(gè)研究性新藥申請(qǐng)。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

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