泛PPAR激動劑全身性硬化病臨床失敗

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-02-19

今天法國生物技術(shù)公司Inventiva宣布其泛PPAR激動劑Lanifibranor在一個叫做FASST的全身性硬化病二期臨床（IIb）失敗。

新聞事件

今天法國生物技術(shù)公司Inventiva宣布其泛PPAR激動劑Lanifibranor在一個叫做FASST的全身性硬化病二期臨床（IIb）失敗。這個實驗招募145位彌漫性皮膚全身性硬化病("dcSSc")患者，比較一日兩次400、600毫克兩個劑量Lanifibranor、安慰劑對一個叫做mRSS皮膚指數(shù)的改善。結(jié)果在標準療法背景上用藥48周三組患者無差異，該試驗也錯過所有二級終點。

藥源解析

全身性硬化病是個相對罕見的自身免疫疾病、以至于具體發(fā)病率都難以準確統(tǒng)計，據(jù)估計在萬分之一左右、與地域高度相關(guān)。這是一類病理未知的疾病，臨床表現(xiàn)為纖維化導(dǎo)致器官受損。如其名稱所指，纖維化是全身性的，影響皮膚、心、肺、腎、關(guān)節(jié)等多種器官。雖然罕見但這類疾病也是多基因疾病，基因關(guān)聯(lián)研究顯示發(fā)病與免疫系統(tǒng)基因相關(guān)?，F(xiàn)在的療法都是針對受損器官控制癥狀，如消炎、降壓藥。dcSSc十年生存率為50%左右。

纖維化是很多慢性病的病理成分之一，但纖維化治療卻是進展緩慢。除了IPF前幾年同一天批了兩個藥物之外其它組織纖維化藥物很少?，F(xiàn)在的纖維化疾病是NASH，PPARgama激動劑也在用于NASH的開發(fā)，最領(lǐng)先的是法國公司Genfit 的elafibrinor。今天Inventiva雖然宣布將終止Lanifibranor在硬化病的開發(fā)，但在NASH的臨床還會繼續(xù)。NASH顯然是更大的市場、但對安全性的要求也會高于dcSSc。

PPAR是一類核受體，因為調(diào)控脂代謝直接影響線粒體功能和氧化應(yīng)激，所以被認為與纖維化有關(guān)。但每個亞型的PPAR都控制大量功能不同基因，同時激活所有PPAR是個風(fēng)險很大的策略。PPARgama激動劑如Avandia、Actos曾是的一類糖尿病藥物，但2007年Avandia被拉下神壇、并導(dǎo)致FDA增加了對所有糖尿病、減肥藥物的心血管安全性數(shù)據(jù)強制要求。雖然后來Avandia平反昭雪、最近FDA也準備放寬對糖尿病藥物安全性要求，但是PPAR的復(fù)雜性給業(yè)界上了一課。在Avandia出事之前很多大公司在開發(fā)PPARalpha/gama雙激動劑，但心衰、出血等嚴重副作用令這些藥物先后失敗。即使PPARgama激動劑后來也有人研究說并非通過PPAR起效，而是通過CDK5。

PPAR顯然是一類表達廣泛、功能繁多的靶點，雖然與脂代謝、炎癥、纖維化有關(guān)，但是找到有足夠安全窗口而不影響其它功能的藥物雖然不是不可能但也是一個技術(shù)難題。這類高度復(fù)雜靶點需要非常嚴格、準確的評價系統(tǒng)才能找到有足夠安全窗口的藥物，但現(xiàn)在纖維化疾病的臨床前評價體系尚不完善。盲人騎瞎馬，這樣尋找高回報的代價是高風(fēng)險。Lanifibranor據(jù)說已經(jīng)優(yōu)化到?jīng)]有Avandia類似物的副作用、今天這個臨床安全性也不錯，但是因為副作用擔(dān)心沒有使用足夠劑量也是一個難以排除的因素。藥理相對簡單的elafibrinor在NASH二期臨床信號也非常微弱，但仍挺進三期、RESOLVE-IT試驗今年即會有結(jié)果。希望Lanifibranor在NASH的運氣更好一點。

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