分析提示，相對于非風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者，rs3792646風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者可能在20歲左右就出現(xiàn)大腦海馬體積小與工作記憶能力弱的表現(xiàn)。

       阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’s disease， AD），俗稱老年癡呆，是全人類正在共同面對的一個(gè)難題。根據(jù)2018年國際阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的報(bào)告，全球每3秒鐘就將有1例阿爾茨海默氏癥患者產(chǎn)生。

       2018年全球約有5000萬人患有阿爾茨海默氏癥，到2050年，這一數(shù)字將增至1.52億，將是現(xiàn)在的三倍多。據(jù)估計(jì)，2018年全球阿爾茨海默氏癥相關(guān)成本為1萬億美元，到2030年，這一數(shù)字將增至2萬億美元。中國擁有世界數(shù)量的阿爾茨海默氏癥患者群體，并且這個(gè)群體還在急速擴(kuò)大。

       遺傳因素是阿爾茨海默氏癥最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子之一，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，阿爾茨海默氏癥的遺傳力高達(dá)79%。2018年11月，中科院昆明動物研究所姚永剛團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜針對中國阿爾茨海默氏癥人群的重要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子的研究論文發(fā)表在National Science Review上，研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體因子C7基因的一個(gè)頻率稀有的突變r(jià)s3792646能顯著提高阿爾茨海默氏癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

       鑒定中國人的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)基因

       迄今為止，世界范圍內(nèi)沒有有效的阿爾茨海默氏癥藥物與療法。阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機(jī)制還不甚清楚，患者得到臨床診斷的時(shí)候往往已經(jīng)到了疾病晚期，很難通過藥物逆轉(zhuǎn)腦內(nèi)的神經(jīng)元死亡。

       目前研究已經(jīng)表明，老年斑淀粉樣蛋白前體與早老素編碼基因的突變會導(dǎo)致家族性早發(fā)阿爾茨海默氏癥，這種突變被稱為致病突變。

       然而，絕大多數(shù)患者是晚發(fā)性散發(fā)型阿爾茨海默氏癥，不存在單個(gè)的致病基因突變即導(dǎo)致發(fā)病的情況。對這些散發(fā)患者來說，可能存在多個(gè)基因的變異，盡管效應(yīng)比較微小，但一起共同作用促進(jìn)了阿爾茨海默氏癥病變的發(fā)生。

       “這類基因被稱為易感基因或風(fēng)險(xiǎn)基因。”姚永剛在采訪中告訴《中國科學(xué)報(bào)》，鑒定出阿爾茨海默氏癥人群的風(fēng)險(xiǎn)基因，闡明其促進(jìn)阿爾茨海默氏癥發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理，是進(jìn)行有效藥物靶點(diǎn)的開發(fā)、開展高風(fēng)險(xiǎn)人群的識別，從而進(jìn)行早期干預(yù)的前提，具有基礎(chǔ)性的重要意義。

       對比來看，歐美等發(fā)達(dá)國家針對阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)遺傳研究已經(jīng)開展了數(shù)十年，鑒定出了相當(dāng)數(shù)量的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)基因。然而，由于人群進(jìn)化遷移歷史與生活環(huán)境的差異，不同的地理人群的遺傳背景也很不一樣，對某種疾病的易感遺傳基礎(chǔ)也可能存在差異。

       “一個(gè)明顯的結(jié)果是，歐美人群中發(fā)現(xiàn)的很多阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)基因，在我國人群中不影響該病的發(fā)生。因此，我們需要鑒定我國人群自己的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)基因。”

       rs3792646變異提升國人阿爾茨海默氏癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

       從2013年開始，姚永剛團(tuán)隊(duì)開始陸續(xù)與四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院、上海**衛(wèi)生中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院等醫(yī)院的相關(guān)科室合作，對志愿患者進(jìn)行樣本采集，一方面開展小規(guī)模的特定致病基因的突變分析，另一方面篩選籌備樣本以供全基因組水平的分析。

       2015年，研究團(tuán)隊(duì)開始對一百余例極端早發(fā)或有家族史的患者進(jìn)行全外顯子組測序，全外顯子測序是一種對個(gè)體的2.5萬多個(gè)基因的全部蛋白編碼序列進(jìn)行測序的高通量手段。

       通過一系列的計(jì)算與統(tǒng)計(jì)分析，研究人員從測序得到的數(shù)十萬個(gè)基因突變中篩查可能的與阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的變異。

       “我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)頻率稀有的編號為rs3792646的變異，能顯著提高我國人群的阿爾茨海默氏癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。”該論文第一作者、昆明動物研究所副研究員張登峰介紹說。

       為確認(rèn)該突變的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)是僅適用于極端早發(fā)或家族性患者，還是也適用于散發(fā)患者，研究人員繼續(xù)在來自中國東部及西南等地的獨(dú)立散發(fā)樣本對該突變進(jìn)行了基因分型與統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該突變在我國不同地區(qū)的人群中都與阿爾茨海默氏癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

       研究結(jié)果顯示，攜帶該突變的個(gè)體，比正常個(gè)體患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)高1.8倍；患者群體中，該突變攜帶者比非攜帶者的發(fā)病年齡早5年左右。

       “通過遺傳影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，相對于非風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者，rs3792646風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者在20歲左右時(shí)，就出現(xiàn)大腦海馬體積減小與工作記憶能力變?nèi)醯谋憩F(xiàn)。”張登峰指出，這些結(jié)果提示，有阿爾茨海默氏癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，在發(fā)病前數(shù)十年已開始有輕微的腦結(jié)構(gòu)和功能性改變，早期預(yù)防與干預(yù)對于高遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體尤為必要。

       東亞每百人有三人攜帶rs3792646突變

       姚永剛解釋說，rs3792646突變導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)的第7組分（名稱為補(bǔ)體因子C7）的一個(gè)氨基酸發(fā)生變化，從而影響了C7蛋白及其相關(guān)分子的功能。

       “補(bǔ)體系統(tǒng)被廣為人知的作用是作為機(jī)體先天免疫與獲得性免疫的橋梁，在機(jī)體抗感染過程中發(fā)揮重要作用。近幾年最新的研究表明，補(bǔ)體系統(tǒng)在神經(jīng)元的發(fā)育過程中發(fā)揮突觸修剪功能，也在組成阿爾茨海默氏癥腦內(nèi)病理特征的老年斑的關(guān)鍵分子（淀粉樣蛋白與纖維纏結(jié)）的清除過程中發(fā)揮作用。補(bǔ)體因子C7的rs3792646變異是我國人群，甚至是東亞人群中鑒定的首個(gè)強(qiáng)效的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的稀有功能性突變位點(diǎn)。”

       在鑒定到這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)變異之后，研究人員開展了一些功能實(shí)驗(yàn)來探究該突變可能通過哪些途徑來促進(jìn)阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該突變可能通過影響淀粉樣蛋白的加工處理，干擾免疫反應(yīng)過程，破壞神經(jīng)元突觸傳遞等功能，進(jìn)而促進(jìn)阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展。

       據(jù)介紹，在歐美人群中，rs3792646突變非常稀有，一萬人中才可能出現(xiàn)一個(gè)突變攜帶者，這也可能是為何在歐美人群中沒有發(fā)現(xiàn)該易感變異的原因。而在東亞人群中，每100人中可能就有3個(gè)攜帶者。

       “因此，我們認(rèn)為，這個(gè)突變，也可能是我國人群特異，或者說東亞人群特異的阿爾茨海默氏癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異。分析提示，相對于非風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者，rs3792646風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者可能在20歲左右就出現(xiàn)大腦海馬體積小與工作記憶能力弱的表現(xiàn)。”

       那這個(gè)突變?yōu)楹蔚靡员Ａ裟?？張登峰解釋說，根據(jù)之前的研究，阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者，很可能具有更高的抗感染能力，這可能源于這個(gè)與阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的“壞”的基因變異，但由于該變異能夠增加免疫能力，從而能夠在群體中得以保留。

       該研究中產(chǎn)生的全外顯子組數(shù)據(jù)等，已公布于該團(tuán)隊(duì)前期搭建的阿爾茨海默病數(shù)據(jù)庫AlzData （www.alzdata.org）中，以為同行進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估與疾病分子機(jī)理研究提供參考。姚永剛表示，未來將繼續(xù)通過高通量的手段在更大規(guī)模的群體進(jìn)行篩查，爭取聯(lián)合領(lǐng)域同行進(jìn)行深入的合作與數(shù)據(jù)共享，一起推動系統(tǒng)可靠的我國阿爾茨海默氏癥遺傳分析。

點(diǎn)擊下圖，預(yù)登記觀展