高劑量?Xeljanz針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎上市后研究出現(xiàn)安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

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作者：青瓦來(lái)源：醫(yī)藥魔方

2019-02-22

枸櫞酸托法替布/枸櫞酸托法替尼（通用名：Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）是由輝瑞研發(fā)的針對(duì)JAK3及JAK1的口服抑制劑，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的口服JAK藥物，最早于2012/11/6獲得FDA批準(zhǔn)。

Xeljanz歷年銷售額

Xeljanz歷年銷售額（來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma）

不過(guò)近日輝瑞公布了一項(xiàng)FDA要求的藥品上市后研究A3921133的初步數(shù)據(jù)，按照風(fēng)濕病學(xué)數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)的意思，輝瑞擬將每日兩次服用10mg劑量的患者轉(zhuǎn)移到每日兩次服用5mg的較低劑量。

上市后研究A3921133是一項(xiàng)持續(xù)、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的研究，評(píng)估兩種劑量的與對(duì)照組腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）的安全性，旨在評(píng)估心血管（CV）事件的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站披露，該研究已經(jīng)針對(duì)4400名年滿50歲、服用過(guò)穩(wěn)定劑量的免疫抑制劑甲氨蝶呤、且至少有一個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的RA患者。試驗(yàn)分為3組：治療組1接受每天兩次服用5mg劑量的tofacitinib；治療組2接受每天兩次服用10mg劑量的tofacitinib；對(duì)照組接受TNF抑制劑（阿達(dá)木單抗或依那西普）治療。

數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)（DSMB）表示，與接受過(guò)TNF抑制劑治療的患者相比，接受10mg劑量tofacitinib的患者在肺栓塞發(fā)生率方面具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床差異；與TNFi組相比，接受每日兩次5mg劑量的tofacitinib風(fēng)險(xiǎn)-效益曲線相對(duì)平衡。

輝瑞表示，這項(xiàng)研究中使用較高劑量tofacitinib的結(jié)果尚未見于其他RA臨床試驗(yàn)或上市后安全性數(shù)據(jù)的常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)庫(kù)。因此正在進(jìn)行的其他類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎研究將繼續(xù)進(jìn)行。輝瑞將與FDA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，在完成本研究后審查完整結(jié)果。

Xeljanz最早批準(zhǔn)的劑量規(guī)格為5mg每日2次，不過(guò)FDA在2016/2/23又批準(zhǔn)了Xeljanz的11mg每日1次緩釋劑型，為輝瑞抵御禮來(lái)baricitinib的沖擊構(gòu)筑了一道屏障。

2012年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），2017年被批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA），2018年5月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將Xeljanz適應(yīng)癥擴(kuò)大到用于治療中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的成年患者。歐盟也已經(jīng)批準(zhǔn)Xeljanz用于這三種適應(yīng)癥的治療。

2017年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局（原CFDA）批準(zhǔn)Xeljanz適用于單藥或與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用治療對(duì)甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o(wú)法耐受的中度至重度活動(dòng)性RA成年患者。

安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)提出的關(guān)于高劑量Xeljanz的擔(dān)憂引發(fā)了公眾對(duì)其他JAK抑制劑潛在安全性的質(zhì)疑。就在幾天前，AbbVie宣布FDA將優(yōu)先審查其用于治療成人中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者JAK抑制劑upadacitinib新藥申請(qǐng)（NDA）。AbbVie表示，Upadacitinib預(yù)計(jì)將在2019年第三季度作出監(jiān)管決定。歐洲藥品管理局也正在審查upadacitinib治療成人中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的情況。

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