“過年胖三斤”是許多中國人在春節(jié)期間“推杯換盞”、“縱情美食”之后不得不面臨的問題，因此，除了要迅速進入工作狀態(tài)，減肥也被很多上班族擺上了日程。眾所周知的是，奧利司他是目前國內(nèi)唯一獲官方認可的減肥藥，其良好的安全性與有效性已在大量的臨床試驗中得到了充分的驗證。

       些許令人遺憾的是，上述臨床試驗大多以歐美地區(qū)的超重與肥胖者為作為受試者，僅有史軼蘩等在《中華內(nèi)分泌代謝雜志》上發(fā)表的兩項隨機、雙盲、對照臨床試驗考察并確證了奧利司他對中國超重與肥胖者的安全性與有效性，但上述兩項研究均未考察奧利司他對體內(nèi)脂肪的影響，而且研究時長均為24周。與奧利司他相關(guān)的其他國內(nèi)研究大多為觀察性研究，從而降低了其證明效力。

       近日，Advanced Therapies雜志2019年第36卷第1期所刊登的兩項在日本開展的臨床試驗進一步證實奧利司他對東亞地區(qū)超重與肥胖者的安全性與有效性的同時，還證實了奧利司他能顯著改善其體內(nèi)脂肪蓄積狀態(tài)，從而為奧利司他的臨床應用再添新證。

       所述的兩項日本臨床試驗均由日本大正制藥資助，并登記于日本藥物情報中心。其中，登記號JapicCTI-184005的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗納入了200名內(nèi)臟脂肪過度蓄積且未并發(fā)休庭性疾病的日本超重/肥胖者（男性腰圍≥85cm，女性腰圍≥90cm，兩者相當于內(nèi)臟脂肪面積≥100 cm2）。觀察12周后分別在堅持低熱量膳食與適度運動的基礎上添加奧利司他60 mg tid或安慰劑治療。治療24周后的主要有效性結(jié)果如下表所示。

       該項試驗中最常見的不良反應包括油性斑點與便性排氣，均由奧利司他的作用機制所致，而且大部分不良反應均呈輕度。

       另一項登記號為JapicCTI-184004的52周開放標簽、單組、非對照試驗同樣以體內(nèi)脂肪過度蓄積的日本超重與肥胖者作為研究對象，在低熱量膳食與適度運動的基礎上添加奧利司他60 mg tid連續(xù)治療52周后，受試者體內(nèi)脂肪、腰圍與體重相對于基線的下降率分別為− 21.52% ± 1.89%、− 4.89% ± 0.45%與− 5.36% ± 0.56%，而且在整個治療過程中上述參數(shù)均保持持續(xù)下降的趨勢。52周臨床試驗中觀察到的奧利司他不良反應與24周臨床試驗相似，均為由奧利司他作用機制所致的油性斑點與帶便的排氣，所述不良反應均呈輕度與可逆性，而且無受試者因為不良反應而中止治療。

       【擴展解析】

       1. 新型減肥藥在日本

       一般認為，日本是一個受肥胖危害相對較輕的國度，因此上述兩項臨床均以22.0 kg/m2<BMI<35 kg/m2作為受試者的納入標準。雖然大正制藥早在2009年就與葛蘭素史克達成了奧利司他的合作開發(fā)協(xié)議，但其在日本的新藥申報工作一直未有進展。盡管此次在Advanced Therapies 雜志上發(fā)表了相關(guān)的臨床試驗結(jié)果，但大正制藥的官方網(wǎng)站未就是否啟動奧利司他的申報工作予以表態(tài)。

       2013年9月，日本厚生勞動省批準了武田藥品工業(yè)株式會社與Norgine制藥合作開發(fā)的另一種脂肪酶抑制劑類減肥藥Cetilistat，但由于減重效果差強人意（減重約2%）而一直未能納入醫(yī)保，因此未在日本上市。2018年7月，武田公司宣布終止與Norgine公司的合作，從而使cetilistat在日本上市的希望最終化為泡影。

       就FDA近年批準的其他幾種口服減肥藥而言，相關(guān)公司均未披露涉及日本的申報、轉(zhuǎn)讓與上市動態(tài)。

       2. 奧利司他的整體有效性

       （1）減重效果

       葛蘭素史克的奧利司他官方網(wǎng)站指出，在控制飲食與適度運動的基礎上添加奧利司他60 mg tid治療，能比單純的控制飲食與適度運動多減1半的體重。Bray發(fā)表于Lancet 雜志2016年第87卷第10031期的一篇綜述將奧利司他的減重效果評定為“中度”（modest），具體的，根據(jù)FDA說明書，奧利司他120 mg tid組與安慰劑組受試者體重相對于基線的下降率分別為-6.1%與-2.6%。

       Sahebkar A等人發(fā)表于Pharmacol Res. 雜志2017年第122卷的一項納入33項隨機對照臨床試驗薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧利司他能顯著降低超重/肥胖者的體重，其加權(quán)平均差（下文簡稱WMD）為-2.12 kg，p<0.001。

       （2）改善血脂代謝水平

       多項臨床試驗證實，奧利司他能顯著改善超重/肥胖者的血脂代謝水平。綜合的，Sahebkar A等人發(fā)表于Pharmacol Res. 雜志2017年第122卷的一項納入33項隨機對照臨床試驗薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他與安慰劑改善血脂參數(shù)水平的效果的WMD分別為：-0.30mmol/L(總膽固醇，p<0.001)、-0.27mmol/L(LDL-膽固醇，p<0.001)、-0.034mmol/L(HDL-膽固醇，p <0.001)與-0.09mmol/L(甘油三酯，p <0.001)，但奧利司他對脂蛋白（a）無顯著的影響。

       值得注意的是，多項試驗（如Erdmann et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jun 1;19(11):1173-9.）均證實，奧利司他的降脂效果獨立于其減重效果。

       （3）降壓作用

       多項臨床試驗證實，奧利司他能顯著降低超重/肥胖者的舒張壓與收縮壓。綜合的，Sahebkar A等人發(fā)表于J Am Soc Hypertens. 雜志2018年第12卷第2期的一篇納入27項隨機對照試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他與安慰劑相比降低收縮壓與舒張壓的效果的WMD分別為-1.15 mmHg（95% CI: -2.11，-0.19）與-1.07 mmHg（95% CI: -1.69，-0.45）。

       （4）改善血糖代謝水平的作用

       多項臨床試驗證實，奧利司他能顯著改善合并有2型糖尿病的超重/肥胖者的血糖代謝水平。綜合的，Aldekhail NM等人發(fā)表于Obes Rev.雜志2015年第16卷第12期的一篇納入了12項隨機對照試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他與安慰劑降低受試者HbA1c與空腹血糖的效果的WMD分別為-6.12 mmol/mol (95% CI: -10.3~-1.9 mmol/mol，P < 0.004) 與-1.16 mmol/L(95% CI: -1.4~-0.8 mmol/L，P < 0.001)。

       （5）改善肥胖相關(guān)性血液生化指標的作用

       多項臨床試驗證實，奧利司他能顯著改善脂聯(lián)素等肥胖相關(guān)性血液生化指標。綜合的，Derosa G等人發(fā)表于Br J Clin Pharmacol. 雜志2016年第81卷第5期的一篇納入了12項隨機、對照臨床試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧利司他能顯著升高受試者的脂聯(lián)素水平(WMD=19.18%, 95% CI: 5.80, 32.57，p = 0.005)，并顯著降低受試者的瘦素水平 (WMD=-13.24%, 95% CI: -20.69, -5.78，p = 0.001)與C-端反應性蛋白(WMD: -11.52%, 95% CI: -16.55, -6.49，p < 0.001)。

       （6）對特殊并發(fā)癥人群的有效性

       2型糖尿病、血脂異常與高血壓是超重/肥胖較為常見的并發(fā)癥，因此大量的奧利司他臨床試驗均納入了相當數(shù)量的合并有上述并發(fā)癥的超重/肥胖者作為受試者。

       ①多囊性卵巢綜合征（PCOS）

       Graff SK等人發(fā)表于Int J Clin Pract. 雜志2016年第70卷第6期的一篇納入9項臨床試驗（包括3項前瞻性的非隨機化試驗與6項隨機化試驗）結(jié)果證實，奧利司他與干甲雙胍對PCOS患者的BMI、HOMA、睪酮水平與胰島素有著相似的積極作用，其WMD依次為-0.65% (95% CI: -2.03~0.73)、-3.60% (95% CI: -16.99~9.78)、-2.08%(95% CI: -13.08 ~8.93)與-5.51% (95% CI: -22.27~11.26)。

       最近的，我國首都醫(yī)科大學的研究人員發(fā)表于Arch Gynecol Obstet. 雜志 2018 年第297卷第6期的一項隨機對照試驗結(jié)果證實，在達英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)的基礎分別添加奧利司他（DO組）、****（DM組）與奧利司他+****（DOM組）以及單獨采用達英35治療（D組）均可顯著改善PCOS患者的血清睪酮、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）與浪子雄激素指數(shù)（SHBG）。除了D組以外其他各組的硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）與雄烯二酮水平均有顯著降低，僅有DOM組的游離睪酮（FT）水平可見顯著降低。DO組與DOM組的的體脂量與體脂率可見顯著降低。

       中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會內(nèi)分泌學組及指南專家組編寫的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》（2018年版）推薦將奧利司他用于PCOS患者的體重控制。

       ②非酒精性脂肪肝

       我國徐州醫(yī)科大學的研究人員發(fā)表于Biomed Rep.雜志2018年第9卷第1期的一篇納入了3項隨機對照臨床試驗與4項單組試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他能顯著改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（標準平均差[下文簡稱SMD]=-1.41; P=0.01）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(SMD=-2.06; P=0.0005)、γ-谷氨酶轉(zhuǎn)肽酶（SMD=-1.91; P=0.05）、血糖（平均差[下文簡稱MD]=-0.51; P=0.01）、甘油三酯(MD=-0.93; P=0.01)、HOMA-IR (MD=-1.05; P=0.04)與BMI(MD=-1.97; P=0.02)，但對肝纖維化得分于顯著的改善效果 (SMD=-0.14; P=0.71)。雖然亞組分析結(jié)果顯示，奧利司他對NASH患者無顯著的改善效果，但作者表示奧利司他可用作改善肝 臟損傷的備選方案之一。

       中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組與中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會聯(lián)合編寫的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推薦BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血壓病、T2DM、血脂紊亂等合并癥的成人可以考慮應用奧利司他等藥物減肥。

       3.奧利司他整體安全性特征

       雖然奧利司他因為會引起油性斑點、帶便的排氣等“令人尷尬”的消化道不良反應而為人所詬病，但上述不良反應均由奧利司他抑制脂肪酶活性而抑制脂肪吸收的作用機制所致，而且大多呈輕至中度，并可自行消失或緩解。由于奧利司他口服后吸收量極低（≤2%），因此對循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)均無顯著的不良作用，因此Bray等人在其綜述中將其描述為“最安全”（safest）減肥藥之一。

       奧利司他另一個經(jīng)常被媒體所詬病的安全性缺陷在于其肝損傷風險。美國FDA與歐盟EMA先后于2010年5月年與2012年2月就奧利司他（包括120mg與60mg）用藥過程中所發(fā)生的肝損傷病例進行了通告與評估，其報告的肝損傷發(fā)生率分別≤13/4000萬與≤30/5300萬。

       FDA與EMA均指出，鑒于奧利司他用藥期間的肝損傷發(fā)病率極低，再考慮到以下因素，無法確認肝損傷的發(fā)生與奧利司他之間存在有因果關(guān)系。

       報道有嚴重肝 臟損傷的部分患者所使用的其他藥物或存在的其他障礙亦可導致嚴重肝 臟損傷的發(fā)病。

       即使不使用任何藥物，也會在沒有明顯病因的情況下出現(xiàn)嚴重肝 臟損傷。

       無法從作用機制上對此不良反應進行解釋。

       2011年3月，原中國CFDA以FDA的通告為依據(jù)，發(fā)布了關(guān)于奧利司他的安全性通告，并采用了FDA通告的結(jié)論，認為奧利司他與肝損傷之間無因果關(guān)系，而且指出中國未發(fā)現(xiàn)奧利司他用藥期間發(fā)生肝損傷的病例。

       自2011年以后，即再未見奧利司他用藥期間發(fā)生肝損傷的報告。

       結(jié)束語

       2009~2010年間，曾經(jīng)風靡一時的**與西 布 曲 明因為安全性問題而在便于撤市，使奧利司他一度成為全球范圍內(nèi)唯一的減肥藥。雖然FDA自2012年以來陸續(xù)批準了氯卡色林、**/托吡酯復方、安非他酮/納曲酮復方與利拉魯肽等多種新型的減肥藥，但其市場表現(xiàn)均差強人意。此外，F(xiàn)DA新批準的口服減肥藥中僅有氯卡色林在中國的注冊申報工作略有突破-原研方與多家國內(nèi)企業(yè)獲得了臨床試驗許可，但僅有康緣華威醫(yī)藥有限公司一家公示了臨床試驗的信息，因此，很長的一段時間內(nèi)，奧利司他都會保持其一枝獨秀的地位。

       奧利司他是由羅氏制藥于上個世紀90年代末推出的一款脂肪酶抑制劑類減肥藥，1998年，奧利司他率先在新西蘭上市，次年被FDA批準為處方藥，商品名Xenical，后于2007年2月正式被FDA改為非處方藥，商品名Alli。奧利司他上市后為原研方羅氏公司帶來了巨大的商業(yè)回報，第二年就實現(xiàn)了6億美元的全球銷售額，2007年的銷售額達20億美元，而全球累計銷售額則超過了50億美元。

       然而2008年以后，由于羅氏公司戰(zhàn)略調(diào)整，以及仿制藥的沖擊，奧利司他的全球銷售額開始下滑，而羅氏公司則慢慢退出奧利司他市場。目前，國內(nèi)的奧利司他市場則主要由重慶植恩、魯南制藥、中山萬漢等公司所瓜分。

點擊下圖，預登記觀展