COPD抗炎策略中靶向炎癥介質(zhì)的小分子藥物

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來(lái)源：藥渡

2019-02-25

目前慢性阻塞性肺病（慢阻肺，COPD）的藥物治療主要依賴可調(diào)節(jié)氣道平滑肌的支氣管擴(kuò)張劑，而使用最多為毒蕈堿乙酰膽堿受體（mAChRs）拮抗劑和β2腎上腺素能受體（ADRB2）激動(dòng)劑。

目前慢性阻塞性肺?。璺?，COPD）的藥物治療主要依賴可調(diào)節(jié)氣道平滑肌的支氣管擴(kuò)張劑，而使用最多為毒蕈堿乙酰膽堿受體（mAChRs）拮抗劑和β2腎上腺素能受體（ADRB2）激動(dòng)劑。這兩靶點(diǎn)分別與氣道平滑肌的收縮和擴(kuò)張有關(guān)。但近年來(lái)隨著抗炎策略興起，相關(guān)靶點(diǎn)以及相應(yīng)的小分子藥物也有涌現(xiàn)，本文主要結(jié)合最新文獻(xiàn)《Targeted Treatments for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) UsingLow-Molecular-Weight Drugs (LMWDs)》來(lái)梳理用于治療靶向炎癥介質(zhì)的小分子藥物的研發(fā)情況。

COPD抗炎策略中的潛在靶點(diǎn)

COPD的特征在于氣道有復(fù)雜的慢性炎癥，因此消除炎癥成為治療COPD最直接的方法。當(dāng)呼吸道被外部刺激物感染時(shí)，會(huì)通過(guò)激活氣道免疫細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞）來(lái)啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答。在這個(gè)過(guò)程中，炎癥細(xì)胞激活的重要媒介是氧化應(yīng)激，同時(shí)釋放的趨化因子也非常重要。趨化因子可吸引中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，同時(shí)激活適應(yīng)性免疫，這會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎癥進(jìn)一步增強(qiáng)。所有活化細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，都會(huì)促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，而其中一些特定的炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子、趨化因子受體、脂質(zhì)介質(zhì)和炎性體以及氧化應(yīng)激，是COPD相關(guān)炎癥治療的潛在靶點(diǎn)。這一過(guò)程中所釋放的蛋白酶，如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、蛋白酶3、組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），可直接導(dǎo)致肺損傷，如肺氣腫和粘液分泌過(guò)多。因此，針對(duì)蛋白酶的COPD治療方法也是可用的。

磷酸二酯酶（PDEs）參與腺苷-3',5'-環(huán)磷酸（cAMP）信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)，在炎癥介質(zhì)的釋放中發(fā)揮作用，特別是PDE4，其在中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中有表達(dá)，PDE4抑制劑可以降低炎癥細(xì)胞的活性，因此PDE4是廣譜抗炎藥物開(kāi)發(fā)的主要靶點(diǎn)。炎癥基因可受多種激酶或表觀遺傳機(jī)制的調(diào)控，因此激酶抑制或表觀遺傳調(diào)節(jié)可以用于抑制炎癥。磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）和表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可用于逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇治療炎癥的耐藥性。COPD患者肺中的腺苷水平會(huì)增加，腺苷信號(hào)傳導(dǎo)在慢性氣道炎癥中起病理生理作用，并且腺苷受體表達(dá)于炎癥細(xì)胞表面。因此，靶向腺苷受體的藥物可能是一種有效的COPD療法。

小氣道纖維化常伴有慢性炎癥和慢性阻塞性細(xì)支氣管炎，預(yù)防纖維化是抑制炎癥的必要手段。小氣道纖維化是由成纖維細(xì)胞激活引起的，成纖維細(xì)胞由纖維化介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ）介導(dǎo)。這些從上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中釋放出來(lái)的纖維化介質(zhì)，也是COPD治療的潛在靶點(diǎn)。

抗炎策略中靶向炎癥介質(zhì)的小分子藥物

靶向炎癥介質(zhì)的小分子藥物主要有以下幾類：細(xì)胞因子抑制劑和趨化因子受體拮抗劑；含有NOD-、LRR-和pyrin結(jié)構(gòu)域的3（NLRP3）炎性體抑制劑；白三烯B4（LTB4）受體拮抗劑和LTB4合成調(diào)節(jié)劑。

細(xì)胞因子和趨化因子對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫具有非常重要的作用，這使得他們可作為炎性氣道疾病的治療的重要靶標(biāo)，但小分子細(xì)胞因子抑制劑非常少見(jiàn)。至于趨化因子受體拮抗劑，最為常見(jiàn)的是CXC-趨化因子受體2（CXCR2）拮抗劑。外部刺激物，如香煙煙霧和活性氧（ROS），會(huì)刺激氣道上皮細(xì)胞釋放CXC-趨化因子配體1（CXCL1）、CXCL5、CXCL8和促炎介質(zhì)如腫瘤壞死因子（TNF），CXCL1、CXCL5和CXCL8可通過(guò)作用于CXC-趨化因子受體2（CXCR2）而吸引中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞讓炎癥進(jìn)一步增強(qiáng)，但大部分CXCR2拮抗劑的臨床研究也已終止，且這一領(lǐng)域大部分為阿斯利康研發(fā)的，AZD-5069曾對(duì)COPD開(kāi)展臨床二期研究，已于2011年完成，可后未見(jiàn)更多進(jìn)展，更多的是用于頭頸癌的研究，而默沙東的Navarixin針對(duì)COPD也曾進(jìn)入臨床二期，但在2018年12月時(shí)顯示已終止。

NLRP3炎性體抑制劑，其實(shí)是間接阻斷細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的炎癥作用。理論上，阻斷NLRP3可抑制NLRP3炎性體的藥理作用，但目前這一靶點(diǎn)藥物針對(duì)COPD開(kāi)展的臨床研究非常有限，僅幾個(gè)報(bào)道與COPD相關(guān)，如MCC950、auranofin、TAK-242、bromoxone。

促炎介質(zhì)LTB4是由5-脂氧合酶（5-LO）和白三烯A4（LTA4）水解酶的活化產(chǎn)生，是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化因子，通過(guò)與受體BLT1和BLT2結(jié)合，在多種炎癥細(xì)胞的募集中發(fā)揮重要的作用。多種炎癥性疾病，包括COPD，均與LTB4水平升高有關(guān)。因此，通過(guò)抑制5-LO、5-LO激活蛋白（FLAP）和LTA4水解酶或通過(guò)拮抗LTB4受體來(lái)調(diào)節(jié)LTB4的生物合成是COPD的潛在治療策略。但這些抑制劑用于治療COPD要么缺乏臨床研究，結(jié)果不容樂(lè)觀，大都狀態(tài)為終止。其中小野制藥研發(fā)的Gemilukast用于治療支氣管哮喘曾進(jìn)入臨床二期，但自從2014年后并無(wú)更多進(jìn)展，也未曾開(kāi)展COPD的研究。值得慶幸的是還有5-LO 抑制劑TA-270用于治療哮喘和COPD還處于臨床二期研究中。

小結(jié)

由上梳理發(fā)現(xiàn)，在COPD的抗炎策略中靶向炎癥介質(zhì)的小分子研發(fā)現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。其實(shí)在COPD抗炎策略中，如蛋白酶等其他方向也鮮有針對(duì)COPD闖入后期臨床的小分子藥物出現(xiàn)，所以抗炎策略中的小分子藥物得以實(shí)際應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路，需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。因此，治療COPD，在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)支氣管擴(kuò)張劑還是主要的使用藥物。

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