阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease， AD）是一種常見于老年人的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理變化是大腦皮質(zhì)彌散性萎縮、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)細(xì)胞間大量老年斑形成等，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶功能減退為其主要臨床癥狀。

       AD是最常見的老年性癡呆癥，其認(rèn)知功能障礙由輕度的情緒不穩(wěn)、對周圍的人冷淡，逐漸發(fā)展到重度的健忘、失語、失用乃至失認(rèn)，最終完全失去肌肉的控制，這對患有AD的老年人及家庭來說，不僅僅在經(jīng)濟(jì)方面有著巨大的負(fù)擔(dān)，而且在生活方面也造成了沉重的影響。隨著目前社會(huì)人口預(yù)期壽命的增長，在老年人群范圍內(nèi)AD的發(fā)病率呈現(xiàn)大幅上升的趨勢。

       2018年，美國預(yù)計(jì)超過570萬AD患者，而由于人口老齡化加快，至2050年，這一數(shù)字將達(dá)到1400萬。從2010年開始，AD已經(jīng)成為美國的第6大死因，每年死于AD的人數(shù)超過乳腺癌、前列腺癌的總和，并且處于快速增長的階段。由于中晚期的AD患者逐漸失去生活自理能力，需要投入大量人力物力進(jìn)行陪護(hù)，造成沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。單美國一國在2018年投入至AD以及其他癡呆患者的診療、護(hù)理費(fèi)用就達(dá)到2770億美元。根據(jù)阿爾茲海默癥國際協(xié)會(huì)（Alzheimer’sDisease International）估計(jì)，2018年全球投入在癡呆癥的診療、護(hù)理費(fèi)用達(dá)到10000億美元。如果癡呆是一個(gè)國家的話，它將排在印度尼西亞之后，是世界第17大經(jīng)濟(jì)體。而如果癡呆是一個(gè)公司，那么它將超過市值7706億美元的微軟（2018年12月29日），排名第一。

       漫長的告別

       阿爾茲海默癥的疾病進(jìn)程

       AD通常發(fā)生在60歲以上的老年人身上，疾病發(fā)展較為緩慢，起初患者無臨床癥狀，逐步發(fā)展為健忘、性格多變，最終阿爾茲海默癥會(huì)影響患者整個(gè)大腦。這一過程可達(dá)10年甚至20年之久。一般可以將阿爾茲海默癥分為5個(gè)疾病階段，分別是臨床前AD，輕度認(rèn)知損傷，輕度癡呆，中度癡呆，重度癡呆。重度癡呆患者最終將失去對肌肉的控制，而無法完成吞咽、排便、排尿等簡單動(dòng)作，大部分患者會(huì)因?yàn)槭澄镞M(jìn)入肺部，而引發(fā)肺部感染而死亡。

       AD病程

       阿爾茲海默癥β-淀粉樣蛋白假說——燈塔還是陷阱？

       AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，尚無統(tǒng)一的定論。目前接受較為廣泛的是β-淀粉樣蛋白假說（β-Amyloid，Aβ）。AD最典型的病理特征是細(xì)胞外β-淀粉樣斑塊沉積，以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元過磷酸化Tau蛋白纖維纏結(jié)。Aβ-淀粉樣蛋白由淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）裂解而來。app在不同的酶的切割形成不同長度的β-淀粉樣蛋白，其中以β-淀粉樣蛋白1-40（Aβ1-40），以及β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）為主。可溶性的Aβ1-42具有神經(jīng)**，能夠減少突觸數(shù)量，并且還能夠誘導(dǎo)Tau蛋白過磷酸化，導(dǎo)至Tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)大量沉積，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，進(jìn)一步造成突觸損害，最終導(dǎo)至AD的發(fā)生。

       但是針對β-淀粉樣蛋白的藥物開發(fā)，卻成了重災(zāi)區(qū)。2018年禮來通過新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（New England Journal of Medicine，NEJM），宣布其針對類β-淀粉樣蛋白的新藥Solanezumab三期臨床試驗(yàn)失敗，不但禮來投入的90億美元打水漂，更是給全球AD新藥研發(fā)蒙上了陰影。而在這條道路上折戟的還包括輝瑞、強(qiáng)生、默沙東等制藥巨頭。

       治療的關(guān)鍵

       阿爾茲海默癥的診斷

       由于AD的病程是一個(gè)不可逆的過程，迄今為止沒有有效的治療藥物和手段，因此與癌癥一樣，阿爾茲海默癥的治療關(guān)鍵是早期診斷，在疾病的早期對阿爾茲海默癥進(jìn)行干預(yù)和延緩。但是，迄今為止尚未有一種足夠準(zhǔn)確的方法可以預(yù)測癡呆并早期診斷。

       現(xiàn)階段的主要診斷方法是聯(lián)合診斷，主要的方法包括：

1、神經(jīng)心理學(xué)測試，認(rèn)知損傷測評；

2、腦部核磁共振（MRI）；

3、β-淀粉樣蛋白PET掃描，以及Tau蛋白PET掃描；

4、腦脊液（cerebrospinalfluid，CSF）標(biāo)志物，如β-淀粉樣蛋白，Tau蛋白檢測等。

       不同標(biāo)志物在AD不同時(shí)期的變化

       國際工作組（IWG）與美國老齡化研究所-阿爾茲海默癥學(xué)會(huì)（NIA-AA）在2014年重新修訂了AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了分子影像學(xué)（β-淀粉樣蛋白PET，Tau蛋白PET）和腦脊液標(biāo)志物的重要性，具有以下情況之一者，即可診斷為AD：

1、腦脊液β-淀粉樣蛋白1-42水平下降，以及總Tau和磷酸化-Tau蛋白表達(dá)水平上升；

2、β-淀粉樣蛋白PET掃描顯示示蹤劑滯留增加；

3、存在常染色體顯性突變（如app，PS-1，PS-2）。

       全新的跑道

       阿爾茲海默癥診斷產(chǎn)品必看

       目前AD的診斷標(biāo)志物開發(fā)主要集中在腦脊液（CSF）中的β-淀粉樣蛋白片段，以及Tau蛋白片段。

       羅氏診斷

       作為全球體外診斷的領(lǐng)航者，羅氏診斷在AD診斷領(lǐng)域先行一步。羅氏診斷早在2016年就與禮來達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)檢測腦脊液（CSF）中β-淀粉樣蛋白含量的檢測試劑。禮來按照開發(fā)里程碑向羅氏支付費(fèi)用，由羅氏進(jìn)行試劑開發(fā)、注冊以及市場推廣。2017年羅氏的β-淀粉樣蛋白1-42，P-Tau（181），總-Tau蛋白獲得CE認(rèn)證。2018年7月，β-淀粉樣蛋白1-42，P-Tau（181）獲得美國FDA突破性設(shè)備資格，F(xiàn)DA將提供支持，推進(jìn)兩個(gè)項(xiàng)目的注冊審批。

       日本Fujirebio

       日本Fujirebio公司在2010收購了位于比利時(shí)根特的Innogenetics公司。Innogenetics公司早在1995年便推出了人腦脊液Tau蛋白檢測試劑盒，1998年推出β-淀粉樣蛋白檢測產(chǎn)品。至2015年，被Fujirebio收購之后，β-淀粉樣蛋白（1-40）也獲得了CE認(rèn)證，并且成功將4個(gè)AD標(biāo)志物產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到其Lumipulse系列全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀器上。

       珀金埃爾默/德國歐蒙診斷（EUROIMMUN）

       2017年，珀金埃爾默以13億美元現(xiàn)金收購了德國歐蒙診斷，同時(shí)也獲得了德國歐蒙診斷在AD領(lǐng)域的診斷產(chǎn)品。歐蒙診斷現(xiàn)階段擁有β-淀粉樣蛋白（1-42），β-淀粉樣蛋白（1-40），P-Tau，T-Tau四項(xiàng)產(chǎn)品，值得一提的是，歐蒙診斷的AD標(biāo)志物抗體來源于其合作伙伴ADxNeurosciences。ADx公司是全球領(lǐng)先的神經(jīng)退行性疾病標(biāo)志物開發(fā)公司，為全球公司提供包括阿爾茲海默癥、帕金森癥在內(nèi)的神經(jīng)性疾病相關(guān)抗體以及技術(shù)服務(wù)。

       Quanterix

       ADx公司除了與德國歐蒙合作之外，同時(shí)還為Quanterix公司提供阿爾茲海默癥相關(guān)抗體原料和服務(wù)。Quanterix公司憑借其超敏免疫檢測技術(shù)、以及達(dá)到飛克級別的單分子檢測儀器平臺(tái)，開發(fā)了β-淀粉樣蛋白（1-42），β-淀粉樣蛋白（1-40），P-Tau，T-Tau四項(xiàng)產(chǎn)品，不但能夠檢測腦脊液中的含量，同時(shí)還能測試外周血中的標(biāo)志物濃度變化，為實(shí)現(xiàn)更加簡便精準(zhǔn)的血液檢測提供了可能。

       瑞典生物制藥公司BioArctic

       2018年9月瑞典BioArctic公司于BBS公司簽署了關(guān)于阿爾茲海默癥診斷方法開發(fā)的協(xié)議。BioArctic公司是瑞典一家上市生物制藥公司，主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茲海默癥，帕金森癥等。BBS則是一家由阿爾茲海默癥領(lǐng)域的專家，KajBlennow教授、Henrik Zetterberg教授，以及瑞典哥德堡大學(xué)共同創(chuàng)立。依靠BBS專家在阿爾茲海默癥診斷領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗(yàn)，由BioArctic公司提供抗體，兩家公司將共同開發(fā)CSF標(biāo)志物——淀粉樣蛋白β原纖維（amyloid β protofibrils）。

       就目前看，主流的產(chǎn)品還是集中在腦脊液中的β-淀粉樣蛋白以及Tau蛋白標(biāo)志物。但是腦脊液（CSF）樣本需要做腰椎穿刺，損傷較大，輕度患者往往會(huì)拒絕接受這一方法。另外一個(gè)問題是，腦脊液樣本前處理并沒有統(tǒng)一，導(dǎo)至不同廠家、不同實(shí)驗(yàn)室的測試結(jié)果難以統(tǒng)一。因此，腦脊液標(biāo)志物要取得廣泛的臨床應(yīng)用，依然還有很長的一段路要走。

       阿爾茲海默癥是的未被滿足的醫(yī)療市場之一。根據(jù)聯(lián)合市場研究所（AlliedMarketResearch）在2018年給出的預(yù)測，2017年全球阿爾茲海默癥以及帕金森癥標(biāo)志物市場約為39.5億美元，而到2025年，這一市場將達(dá)到85.7億美元，市場體量或?qū)⒊^心肌標(biāo)志物。但是新的標(biāo)志物開發(fā)從來都是風(fēng)險(xiǎn)與收益同在的，主流的腦脊液標(biāo)志物β-淀粉樣蛋白以及Tau蛋白標(biāo)要得到臨床廣泛應(yīng)用還有很長的一段路要走，而誰又能在這條路上領(lǐng)先，我們將拭目以待。

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