基因療法預(yù)防阿茲海默?。宽?xiàng)臨床試驗(yàn)即將開始

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來源：藥明康德

2019-02-27

阿茲海默?。ˋD）是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病。隨著人類社會(huì)的老齡化，AD帶來的健康危險(xiǎn)和對(duì)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)影響已經(jīng)成為了一個(gè)無法忽視的難題。

阿茲海默?。ˋD）是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病。隨著人類社會(huì)的老齡化，AD帶來的健康危險(xiǎn)和對(duì)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)影響已經(jīng)成為了一個(gè)無法忽視的難題。然而，AD藥物研發(fā)的歷史上充滿了挫折和失敗，根據(jù)美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）的統(tǒng)計(jì)，過去20年中，AD藥物開發(fā)過程中出現(xiàn)了146次失敗。AD仍然是藥物研發(fā)領(lǐng)域尚未攻克的難關(guān)。

從過去的挫折中我們也獲得了AD藥物開發(fā)方面的教訓(xùn)，而困擾AD藥物開發(fā)的主要原因之一是我們對(duì)AD的成因和機(jī)制尚沒有清楚的理解，因此可能未能找到真正有效的治療靶點(diǎn)。另一個(gè)共識(shí)是我們需要提早對(duì)AD患者的治療，在患者癥狀不明顯的時(shí)候就開始進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)。

而一項(xiàng)即將由美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心（Weill Cornell Medicine）進(jìn)行的基因療法試驗(yàn)試圖解決這兩個(gè)問題。

雖然研究人員尚未澄清AD確切的發(fā)病機(jī)理，但是科學(xué)家們都認(rèn)同一個(gè)事實(shí)，那就是人體攜帶的APOE基因會(huì)對(duì)AD患病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生重要的影響。APOE基因是編碼一種脂蛋白的基因，它有三種不同的等位基因類型，分別名為APOE2，APOE3，和APOE4。大多數(shù)人攜帶的是APOE3的等位基因。多項(xiàng)科學(xué)研究表明，攜帶APOE2等位基因的人群患上AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低人群的平均水平。而攜帶APOE4等位基因的人群患上AD的風(fēng)險(xiǎn)卻顯著增高。攜帶兩個(gè)拷貝APOE4基因的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)甚至高達(dá)平均水平的12倍。

雖然不同類型的APOE等位基因帶來的AD患病風(fēng)險(xiǎn)變化不容置疑，但是研究人員仍然未能找出不同ApoE蛋白導(dǎo)致AD風(fēng)險(xiǎn)變化的機(jī)制，因此針對(duì)這一靶點(diǎn)進(jìn)行的藥物開發(fā)進(jìn)展緩慢。而康奈爾醫(yī)學(xué)中心開發(fā)的基因療法采取了不同的策略，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員將向攜帶兩份APOE4等位基因的AD患者大腦中注射攜帶APOE2等位基因的病毒載體，從而讓患者的大腦細(xì)胞能夠生成更多ApoE2蛋白。

這一策略的獨(dú)特之處在于它不依賴對(duì)ApoE2蛋白功能和AD病理發(fā)生的清晰理解。“它吸引我們的原因是AD的遺傳流行病學(xué)的證據(jù)非常明顯，”這一臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人，康奈爾醫(yī)學(xué)院的Ronald Crystal教授說：“所以我們的策略是，為什么不能讓大腦中充滿ApoE2蛋白？這可以繞過疾病機(jī)制的難題。”

這項(xiàng)即將在5月份開展的臨床試驗(yàn)獲得了阿茲海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)（ADDF）300萬美元的資助，這是該組織目前為止，給出的一筆研究基金。該組織的助理主任Nick McKeehan先生說：“這將為未來的AD療法奠定基礎(chǔ)。我們需要提早治療AD患者，這一療法開啟了早期干預(yù)的大門。”

在最初的試驗(yàn)中，研究人員將主要檢測(cè)基因療法的安全性和攜帶基因療法的病毒載體能否在大腦中成功表達(dá)ApoE2蛋白。而這項(xiàng)研究的最終目標(biāo)，是讓那些攜帶APOE4的高危人群在中年時(shí)就可以通過基因療法降低疾病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

“AD是最令人恐懼的疾病之一，因?yàn)槭ビ洃?、失去自我是非常可怕的?rdquo; 遺傳咨詢師Susan Hahn說。雖然檢查APOE基因類型的測(cè)試早已存在，但是她并不建議人們輕易進(jìn)行這一檢測(cè)。“你需要對(duì)將要聽到的結(jié)果做好準(zhǔn)備，因?yàn)檫@是永久性的，你沒法改變自己的基因——然而這項(xiàng)研究提供了改變基因的可能。”

參考資料：

[1] Doctors plan to test a gene therapy that could prevent Alzheimer’s disease. Retrieve February 26, 2019, from https://www.technologyreview.com/s/613001/doctors-plan-to-test-a-gene-therapy-that-could-prevent-alzheimers-disease/

[2] Gene Therapy for APOE4 Homozygote of Alzheimer's Disease, Retrieved February 26, 2019, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03634007

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