2月25日，國家藥品監(jiān)督管理局正式公布我國首個生物類似藥獲批上市。近年來，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展環(huán)境日漸改善，生物技術(shù)藥物研發(fā)邁向創(chuàng)新升級，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為國家大力支持的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，有望培育成我國先導(dǎo)性、支柱性產(chǎn)業(yè)。

       國民經(jīng)濟“十二五”、“十三五”規(guī)劃及“健康中國2020”戰(zhàn)略規(guī)劃、《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》都提出把生物產(chǎn)業(yè)作為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)培育發(fā)展成為我國先導(dǎo)性、支柱性產(chǎn)業(yè)，以支撐不斷增長的健康保障需求和增強產(chǎn)業(yè)競爭力為目標(biāo)，推動生物醫(yī)藥技術(shù)藥物新產(chǎn)品、新工藝的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)排在生物產(chǎn)業(yè)首位，主要產(chǎn)品包括小分子藥物、傳統(tǒng)中成藥、生物技術(shù)藥物、**、診斷試劑等；其中以生物技術(shù)藥物為核心產(chǎn)品代表的生物制藥領(lǐng)域是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中增長最快的子行業(yè)。我國生物技術(shù)藥物主要包括重組蛋白藥物、單抗、核酸藥物、細胞治療等治療用生物制品，本文將從政策環(huán)境、產(chǎn)品市場、產(chǎn)業(yè)規(guī)劃等角度介紹生物技術(shù)藥物研發(fā)的現(xiàn)狀與趨勢。

       生物制藥產(chǎn)業(yè)政策環(huán)境日漸改善，藥監(jiān)改革新政利好創(chuàng)新藥物研發(fā)

       2015年是中國新藥研發(fā)“元年”，藥監(jiān)新政改革力度前所未有，審評標(biāo)準(zhǔn)接軌國際，新藥研發(fā)的政策環(huán)境大為改善。2015年以來，我國藥品政策法規(guī)密集出臺，臨床數(shù)據(jù)自查、仿制藥一致性評價、創(chuàng)新藥審批加速、化學(xué)藥品注冊分類改革、藥品上市許可持有人（MAH）制度、創(chuàng)新藥專利期補償與藥品試驗數(shù)據(jù)保護等都是給制藥業(yè)帶來重大影響的政策，在提高藥品研發(fā)質(zhì)量要求的同時，也促使醫(yī)藥研發(fā)及合同研發(fā)外包（CRO）行業(yè)加速創(chuàng)新升級，促進醫(yī)藥行業(yè)的優(yōu)勝劣汰。其中利好生物制藥產(chǎn)業(yè)激勵創(chuàng)新生物藥研發(fā)的政策主要有加快創(chuàng)新藥審評審批、全面推廣實施MAH制度、保護創(chuàng)新者權(quán)益等以下幾方面。

       （1）加快創(chuàng)新藥審評審批

       2015年11月，CFDA發(fā)布的《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》提出，對新藥的臨床試驗申請（IND），仿照 FDA 審批制度，實行一次性批準(zhǔn)優(yōu)化審批流程；對用于重大疾病的創(chuàng)新藥實行單獨排隊，加快審評審批；申請人在歐盟、美國同步申請并獲準(zhǔn)開展臨床試驗的IND將加快審批，表明CFDA 在藥品審評監(jiān)管上逐步與國際接軌。2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（下文簡稱《創(chuàng)新意見》），提出加快臨床急需藥品審評審批、支持罕見病治療藥品研發(fā)，對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品，臨床試驗早期、中期指標(biāo)顯示療效并可預(yù)測其臨床價值的以及境外已批準(zhǔn)上市的罕見病治療藥品，可附帶條件批準(zhǔn)上市；對國家科技重大專項和國家重點研發(fā)計劃支持以及由國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心開展臨床試驗并經(jīng)中心管理部門認可的新藥給予優(yōu)先審評審批；罕見病治療藥品注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。根據(jù)CFDA數(shù)據(jù)，諸多生物藥獲得優(yōu)先審評審批資格，對生物藥IND申報的平均審評時間由2015年的27個月大幅減少至2016年的18個月，未來還將努力減少到3個月。

       （2）MAH制度正從試點走向全面落實

       上述《創(chuàng)新意見》提出，推動上市許可持有人制度全面實施，及時總結(jié)藥品上市許可持有人制度試點經(jīng)驗，推動修訂藥品管理法，力爭早日在全國推開。藥品MAH制度是國際通行的將藥物上市許可與生產(chǎn)許可分離的一種管理制度，改變了我國之前藥品注冊制度中上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁制”的管理模式，允許符合條件的藥品研發(fā)機構(gòu)及科研人員具備獨立獲取藥品上市許可的資質(zhì)，有利于充分調(diào)動研發(fā)者的積極性，促進藥品創(chuàng)新；致使藥物申報對藥廠的依賴度顯著降低，利好于創(chuàng)新性中小企業(yè)或研發(fā)型創(chuàng)業(yè)公司，促使新的企業(yè)盈利模式誕生；而且可優(yōu)化資源配置，抑制低水平重復(fù)建設(shè)；落實企業(yè)主體責(zé)任，加強藥品質(zhì)量管理；創(chuàng)新藥品治理機制，充分發(fā)揮政府、企業(yè)和市場三者在加強藥品管理中的作用，這也表明CFDA在藥品注冊申請上正逐步與國際接軌。MAH制度實施除了利好新藥研發(fā)企業(yè)，也將促進生產(chǎn)外包服務(wù)商（CDMO或CMO）在中國的興起和發(fā)展，有助于提升生物制藥產(chǎn)業(yè)的專業(yè)化分工水平，提高效率，降低成本。

       （3）加強保護創(chuàng)新者權(quán)益

       促進新藥研發(fā)需要保護創(chuàng)新者權(quán)益，重要舉措是加強專利保護，給予專利期補償和數(shù)據(jù)保護?！秳?chuàng)新意見》中明確提出，開展藥品專利期限補償制度試點，完善和落實藥品試驗數(shù)據(jù)保護制度。選擇部分新藥開展試點，對因臨床試驗和審評審批延誤上市的時間，給予適當(dāng)專利期限補償。藥品注冊申請人在提交注冊申請時，可同時提交試驗數(shù)據(jù)保護申請。對創(chuàng)新藥、罕見病治療藥品、兒童專用藥、創(chuàng)新治療用生物制品以及挑戰(zhàn)專利成功藥品注冊申請人提交的自行取得且未披露的試驗數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)，給予一定的數(shù)據(jù)保護期。數(shù)據(jù)保護期自藥品批準(zhǔn)上市之日起計算。數(shù)據(jù)保護期內(nèi)，不批準(zhǔn)其他申請人同品種上市申請，申請人自行取得的數(shù)據(jù)或獲得上市許可的申請人同意的除外。參考2017年5月CFDA發(fā)布的《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策》（征求意見稿），其中提出對創(chuàng)新的治療用生物制品，給予10年數(shù)據(jù)保護期（征求意見未確定），可知創(chuàng)新生物藥將來有望獲得至少10年的市場獨占期，使創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)得到充分激勵。

       （4）破除其他新藥研發(fā)與上市的限制障礙

       2017年10月23日，為響應(yīng)《創(chuàng)新意見》，CFDA發(fā)布《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案（草案征求意見稿）》與《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》。從具體修訂內(nèi)容來看，取消臨床試驗基地的GLP認證制度，采取備案制度，以開源方式增加新藥臨床試驗產(chǎn)能，緩解現(xiàn)階段臨床試驗產(chǎn)能短缺；規(guī)定新藥臨床申請試驗申請60天時限，分類管理加快創(chuàng)新藥上市審評、現(xiàn)場檢查的進度，破除限速步驟加快新藥研發(fā)進程。針對國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)端激勵不足、臨床試驗產(chǎn)能受限、臨床和上市申報審批時間過長等多方面困境，為包括生物藥的創(chuàng)新藥提供了諸多實際的利好。

       隨著自2015年來藥監(jiān)新政改革促使創(chuàng)新藥物研發(fā)的政策環(huán)境不斷改善，創(chuàng)新型生物技術(shù)公司、研發(fā)型創(chuàng)新藥企不斷涌現(xiàn)，傳統(tǒng)藥企也積極布局創(chuàng)新藥物研發(fā)，生物技術(shù)藥物的研發(fā)投入與臨床研究申請（IND）或新藥申報數(shù)量逐年快速增長，國內(nèi)生物制品1類新藥申報數(shù)量自2015年-2018年的增長倍數(shù)遠超化藥1類新藥（圖1）。雖然全新創(chuàng)新（first- in-class）類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是我國從醫(yī)藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強國的重要途徑，考慮到我國創(chuàng)新的層次主要處于以仿制為主到仿創(chuàng)結(jié)合的階段，對國內(nèi)企業(yè)而言，結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)臨床需求，在國際原創(chuàng)新藥基礎(chǔ)上開發(fā)藥效和安全性相似的藥物（me-too），或更好的新藥（me-better）是目前比較切實可行的創(chuàng)新路徑，也是短期現(xiàn)階段內(nèi)國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的主流方向。因此除了原創(chuàng)生物藥（Innovative Biologics），包括生物類似藥(Biosimilars)、改良創(chuàng)新生物藥（Biobetters）等都將迎來發(fā)展機遇。

       圖1 我國2009-2018年1類新藥申報情況

       中國生物制藥產(chǎn)業(yè)國際競爭力較弱，生物技術(shù)藥物研發(fā)正邁向創(chuàng)新升級

       根據(jù)咨詢公司Pugatch Consilium發(fā)布的調(diào)研報告《2017年全球各主要經(jīng)濟體生物制藥行業(yè)競爭力及投資環(huán)境指標(biāo)》發(fā)現(xiàn)各經(jīng)濟體對于研發(fā)創(chuàng)新的不同政策是影響生物制藥競爭能力和投資環(huán)境的主要因素，那些較早出臺明確政策鼓勵創(chuàng)新的國家均走在生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的前列。中國在這份榜單中處于中下游的位置，一方面說明中國的生物制藥行業(yè)創(chuàng)新和競爭力還比較低，另一方面也表明中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展?jié)摿薮?。此外，國家?jīng)濟整體發(fā)展?fàn)顩r（人均GDP）與生物制藥產(chǎn)業(yè)競爭力指數(shù)BCI基本呈現(xiàn)正相關(guān)，而各經(jīng)濟體的BCI指標(biāo)與其經(jīng)濟體市場規(guī)模（GDP總量）相關(guān)性不大，GDP總量很大的中國、印度、巴西、俄羅斯等大國落在了后面，而經(jīng)濟發(fā)展水平（人均GDP）高的新加坡、以色列則在新興經(jīng)濟體中排名靠前。

       這項研究報告是從五個方面(表1)對世界各主要經(jīng)濟體的BCI進行評分，中國在科技實力及基礎(chǔ)設(shè)施、臨床研究現(xiàn)狀和管理框架、監(jiān)管體系（藥物審批、質(zhì)量控制和藥物警戒性）、知識產(chǎn)權(quán)保護情況這四方面相比往年有所提高，而在市場準(zhǔn)入及醫(yī)保支付方面缺乏顯著性改善，拉低了BCI指數(shù)的總評分。

       表1 2017年影響中國生物制藥產(chǎn)業(yè)競爭力和投資吸引力的因素

       除了產(chǎn)業(yè)環(huán)境不利因素較多，改善幅度較小外，中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力較弱重點體現(xiàn)在產(chǎn)品和研發(fā)缺乏創(chuàng)新力和競爭力。根據(jù)信達生物董事長兼總裁俞德超博士的介紹，“生物藥已經(jīng)成為整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來的重點發(fā)展方向，全世界最暢銷的10種藥品中有7個是生物藥，而中國最暢銷的10種藥品中沒有生物藥。中國生產(chǎn)的原料藥、中藥和化學(xué)藥都已經(jīng)出口到國外市場，但生物藥仍處于起步階段，至今還沒有一個生物藥能進入歐美發(fā)達國家市場。中國要想發(fā)展生物藥，必須有充足的資金和先進的技術(shù)，兩者缺一不可。國產(chǎn)生物藥的自主創(chuàng)新能力弱，產(chǎn)品質(zhì)量達不到國際要求，產(chǎn)業(yè)化規(guī)模小，是中國生物藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展相對落后的主要原因”。

       生物制藥業(yè)界專家黃巖山曾撰文指出，僅僅從比較生物藥物在國內(nèi)外銷售現(xiàn)狀就可以發(fā)現(xiàn)中國藥品市場與世界主流相比嚴重脫節(jié)乃至“畸形”，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)相對落后。雖然生物藥是制藥業(yè)發(fā)展的主流趨勢，但生物藥物在中國目前的份額還非常小,國產(chǎn)生物藥稀少，進口生物藥價格昂貴，中國老百姓沒有享受到生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展所帶來的好處。據(jù)業(yè)內(nèi)專家預(yù)測，2013年國內(nèi)生物藥銷售額為984億，僅約占2013年全球生物藥市場銷售額1650億美元的9.5%（參考2013年人民幣平均匯率6.289）；然而其中抗體藥整體規(guī)模僅42億元，其中進口抗體藥物占據(jù)了80%的市場。但是現(xiàn)狀已經(jīng)逐漸在改變，國家的監(jiān)管政策日趨科學(xué)，一些無明確療效的產(chǎn)品在逐步被驅(qū)出市場，以臨床價值為核心將逐漸成為中國藥品市場的主流，因此開發(fā)出療效優(yōu)、質(zhì)量高、價格低的生物藥成為發(fā)展中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要路徑,臨床價值巨大的生物藥物必將逐漸在未來中國的藥品市場占據(jù)重要地位。

       近十年，中國生物藥物產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的人才優(yōu)勢、成本優(yōu)勢為將來中國在該領(lǐng)域趕上世界提供了一個很好的契機，然而由于中國生物制藥企業(yè)研發(fā)投入、能力與創(chuàng)新水平不夠，追趕世界前沿尚需長足努力。伴隨2015年《生物類似藥研發(fā)與評價指導(dǎo)技術(shù)原則（試行）》出臺，近幾年國內(nèi)企業(yè)紛紛投入到Biosimilars的開發(fā)中。國內(nèi)生物類似藥開發(fā)的相關(guān)監(jiān)管法規(guī)政策明朗，同時也對Biosimilars研發(fā)企業(yè)提出了更高的要求。截至2019年2月25日，國內(nèi)目前僅有復(fù)宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）按照生物類似藥監(jiān)管途徑率先獲批上市，但就在研的Biosimilars項目數(shù)量而言，中國超過印度、美國，排在全球第一，不過未來5年能較快實現(xiàn)生物類似藥產(chǎn)業(yè)化的僅有復(fù)宏漢霖、信達生物等少數(shù)企業(yè)。

       除了開發(fā)Biosimilars，國內(nèi)已有少數(shù)經(jīng)驗豐富的企業(yè)開始嘗試中國自己的生物創(chuàng)新藥，如信達生物、百濟神州、康寧杰瑞等創(chuàng)業(yè)型生物技術(shù)公司開始從源頭上或改良方向?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新生物藥研發(fā)。不過對國內(nèi)幾個有代表性的生物制藥明星企業(yè)(如信達生物、君實生物、復(fù)宏漢霖)與國外同類性質(zhì)公司(如Pieris,MacroGenics、Agena)進行了簡單比較分析，不難發(fā)現(xiàn)中國現(xiàn)有創(chuàng)新生物藥研究水平跟世界主流相比還是有一定差距。從國內(nèi)這些明星企業(yè)已經(jīng)進入臨床的產(chǎn)品管線來看，除了Biosimilars外，集中于幾個熱門靶點的跟進式（Follow-on,下同）或Biobetters產(chǎn)品，尚未有First-in-class的產(chǎn)品。而絕大部分國外生物醫(yī)藥研發(fā)小公司，創(chuàng)新程度非常高，而且都是具有自己獨特的核心平臺技術(shù)，然后基于這個核心技術(shù)去開發(fā)一些First-in-class或Best-in-class產(chǎn)品。

       基于以上中國生物制藥現(xiàn)狀與藥物研發(fā)創(chuàng)新升級的迫切需求，國家發(fā)改委特別編制《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》推動重點領(lǐng)域新發(fā)展，將“構(gòu)建生物醫(yī)藥新體系”排在首位，提出要把握精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式推動藥物研發(fā)革命的趨勢性變化，立足基因技術(shù)和細胞工程等先進技術(shù)帶來的革命性轉(zhuǎn)變，加快新藥研發(fā)速度，提升藥物品質(zhì)，更好滿足臨床用藥和產(chǎn)業(yè)向中高端發(fā)展的需求。其中，生物技術(shù)藥物的創(chuàng)新研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化主要有以下方向：

       （1）加速新藥創(chuàng)制和產(chǎn)業(yè)化：以臨床用藥需求為導(dǎo)向，依托高通量測序、基因組編輯、微流控芯片等先進技術(shù)，促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展，在腫瘤、重大傳染性疾病、神經(jīng)**疾病、慢性病及罕見病等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)藥物原始創(chuàng)新。加快創(chuàng)制新型抗體、蛋白及多肽等生物藥。發(fā)展治療性**，核糖核酸干擾藥物，適配子藥物，以及干細胞、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產(chǎn)品。推動抗體/多肽-小分子偶聯(lián)、生物大分子純化、緩控釋制劑、靶向制劑等可規(guī)?；夹g(shù)，完善質(zhì)量控制和安全性評價技術(shù)，加快高端藥物產(chǎn)業(yè)化速度。支持具有自主知識產(chǎn)權(quán)、市場前景廣闊的海洋創(chuàng)新藥物，構(gòu)建海洋生物醫(yī)藥中高端產(chǎn)業(yè)鏈。

       （2）推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級：促進單克隆抗體、長效重組蛋白、第三代胰島素等高技術(shù)含量生物類似藥的發(fā)展，提高我國患者的藥物可及性。發(fā)展高密度流加式和連續(xù)培養(yǎng)生物反應(yīng)器、蛋白質(zhì)大規(guī)模純化設(shè)備以及冷鏈儲存運輸系統(tǒng)等制藥裝備。

       上述國家重點規(guī)劃和發(fā)展的新型生物藥或生物治療產(chǎn)品、高技術(shù)含量的生物類似藥、精準(zhǔn)藥物或診療技術(shù)為中國生物技術(shù)藥物研發(fā)的創(chuàng)新升級指明了方向，將是如“重大新藥創(chuàng)制”專項基金、國家科技成果轉(zhuǎn)化引導(dǎo)基金等國家財政資金大力支持的項目領(lǐng)域，其中具有臨床價值或臨床優(yōu)勢的生物藥較可能是藥監(jiān)部門優(yōu)先審評的對象，療效確切且具有經(jīng)濟性的高價值生物藥也可能得到醫(yī)保優(yōu)先考慮納入，對吸引和撬動更多產(chǎn)業(yè)公司、社會資本參與投資生物技術(shù)藥物研發(fā)和加快發(fā)展生物制藥產(chǎn)業(yè)將起到一定引導(dǎo)作用，也為在中國情景下的生物技術(shù)藥物研發(fā)項目投資交易決策提供參考。

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