為什么在實(shí)體瘤中CAR-T“療效不佳”？Nature文章給出解答

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來源：生物探索

2019-03-03

為何面對(duì)實(shí)體瘤，CAR-T細(xì)胞卻有所“倦怠”？最新《Nature》文章揭示了背后的原因，并找到了潛在的對(duì)策。

CAR-T作為免疫療法的明星產(chǎn)品之一，已經(jīng)在血液癌癥中展現(xiàn)出巨大的實(shí)力。但是，對(duì)于實(shí)體瘤，CAR-T療法卻鮮有成效。

作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別。首先，該療法需要從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR）修飾T細(xì)胞，使其能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞，然后再將改造后的T細(xì)胞擴(kuò)增、回輸至患者體內(nèi)。

但是，在面對(duì)實(shí)體瘤時(shí)，CAR-T療法存在一個(gè)缺點(diǎn)：進(jìn)入實(shí)體瘤中的T細(xì)胞可能會(huì)因?yàn)橐环N“T細(xì)胞衰竭”（T cell exhaustion）的現(xiàn)象而停止工作。

這是為什么呢？現(xiàn)在來自La Jolla免疫學(xué)研究所（LJI）的科學(xué)家們找到了原因：一種名為Nr4a 的轉(zhuǎn)錄因子家族，在T細(xì)胞衰竭中發(fā)揮重要作用。他們以患癌小鼠為模型發(fā)現(xiàn)，當(dāng)缺乏Nr4a轉(zhuǎn)錄因子時(shí)，CAR-T治療效果更佳——腫瘤體積減小，患癌小鼠生存率提高。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature》期刊上。

促使T細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵因子

文章作者、La Jolla免疫學(xué)研究所的Anjana Rao教授團(tuán)隊(duì)之前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，另一種轉(zhuǎn)錄因子家族，即NFAT，會(huì)促使進(jìn)入腫瘤組織的T細(xì)胞的Nr4a蛋白表達(dá)。

2017年，Anjana Rao與同研究所的Patrick Hogan研究員團(tuán)隊(duì)共同檢測了黑色素瘤小鼠模型中T細(xì)胞的“衰竭標(biāo)志物”。結(jié)果顯示，NFAT和Nr4a蛋白會(huì)促使T細(xì)胞（抵抗癌癥）衰竭。

而且，當(dāng)T細(xì)胞面臨慢性病毒感染時(shí)，Nr4a水平會(huì)上升。隨著時(shí)間的推移（暴露于病毒抗原），T細(xì)胞會(huì)“疲倦”，最終停止工作。

那么，面對(duì)癌癥抗原時(shí)，T細(xì)胞疲倦是不是同樣的“套路”呢？

文章一作、Anjana Rao實(shí)驗(yàn)室的研究生Joyce Chen進(jìn)行了驗(yàn)證：他們利用遺傳方法改變T細(xì)胞，使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細(xì)胞，隨后注入患癌小鼠體內(nèi)。研究設(shè)置了兩組：試驗(yàn)組小鼠接受注射的CAR-T細(xì)胞缺失Nr4a蛋白，而對(duì)照組小鼠的CAR-T細(xì)胞保留了Nr4a。

結(jié)果證實(shí)，Nr4a轉(zhuǎn)錄因子確實(shí)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞衰竭中發(fā)揮作用。具體而言，接受Nr4a缺失的CAR-T細(xì)胞的大多數(shù)小鼠都存活了，而且體內(nèi)的腫瘤在90天的試驗(yàn)期間體積減少了。相反，幾乎所有接受保留有Nr4a的CAR-T細(xì)胞的小鼠都在35天的時(shí)候死了（因?yàn)槟[瘤）。

這項(xiàng)研究揭示了T細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵因子。雖然目前無法直接應(yīng)用于CAR-T治療實(shí)體瘤的臨床研究中，但是分析NFAT和Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的作用，解開了一個(gè)免疫學(xué)謎團(tuán)，為科學(xué)家們提供了一個(gè)設(shè)計(jì)更好抗癌策略的新線索。

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