研究揭示SETD3蛋白作為β-actin組氨酸甲基化酶的結(jié)構(gòu)與功能

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來(lái)源：中國(guó)科大

2019-03-03

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授許超課題組與波蘭華沙大學(xué)Jakub Drozak實(shí)驗(yàn)室合作，解析了SETD3與β-actin多肽的高分辨復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合酶活實(shí)驗(yàn)揭示了肌動(dòng)蛋白（Actin）第73位組氨酸（His73）的N3位甲基化的作用機(jī)制，相關(guān)成果于2月20日以Structural insights into SETD3-mediated histidine methylation on β-actin 為題在線發(fā)表于eLife 雜志。

細(xì)胞骨架主要有微管、微絲和中間纖維三種成分，其中微絲在細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)燃?xì)胞內(nèi)重要生命活動(dòng)中發(fā)揮作用。微絲主要由Actin通過(guò)聚合形成，Actin高度保守，是一類可以結(jié)合并水解ATP的蛋白質(zhì)，β-Actin蛋白質(zhì)第73位組氨酸甲基化于五十多年前就被發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)真核細(xì)胞中廣泛存在，并通過(guò)Actin水解ATP后延遲釋放ADP，來(lái)調(diào)控微絲聚合及功能。

SETD3是SET結(jié)構(gòu)域超家族成員，其過(guò)表達(dá)與癌癥的惡化密切相關(guān)，在以往報(bào)道中被認(rèn)為可以作為賴氨酸甲基化酶而發(fā)揮功能。該研究鑒定出SETD3與β-actin小肽的相互作用，并通過(guò)質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)SETD3特異甲基化含有His73的β-actin片段，通過(guò)解析SETD3與β-actin片段的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，結(jié)合一系列酶活測(cè)定，揭示了SETD3特異識(shí)別β-actin底物并甲基化其His73的分子機(jī)制，闡釋了SETD3作為SET家族的特殊成員，具備組氨酸甲基化而非賴氨酸甲基化酶活性的機(jī)制。該結(jié)構(gòu)的解析，為將來(lái)靶向SETD3的小分子設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

論文的第一作者為許超課題組博士生郭瓊、特任副研究員廖善暉及Jakub Drozak課題組的Sebastian Kwiatkowski，許超、Jakub Drozak及廖善暉為共同通訊作者。

該工作獲得基金委、微尺度國(guó)家研究中心及中組部的支持。

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