一、我國宮頸癌發(fā)病情況

       我國宮頸癌發(fā)病率和死亡率一直居高不下，每年新發(fā)病例數(shù)量占世界新發(fā)病例的28%、亞洲的50%，而每年死亡病例則占到亞洲的25%-33%。以2015年為例，我國新發(fā)病例為9.89萬，死亡病例為3.05萬。目前，國內(nèi)部分地區(qū)普通人群的HPV感染率在10%-14%，最常見的感染型別是HPV16、58和52。2004年由中國醫(yī)科院腫瘤研究所等單位聯(lián)合開啟了“中國婦女HPV感染和宮頸癌 (以人群為基礎(chǔ)) 的流行病學(xué)調(diào)查”，其結(jié)果表明：我國城市和農(nóng)村婦女的高危型HPV感染率都較高，且年齡組分布曲線呈現(xiàn)出雙峰現(xiàn)象，而發(fā)達(dá)國家通常只有第一個(gè)高峰。2010年我國宮頸癌篩查覆蓋率在城市比例為29.1%，其中經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較高的東部城市為31.3%，而農(nóng)村地區(qū)只有16.9%。

       二、我國宮頸癌相關(guān)政策規(guī)范情況

       鑒于宮頸癌和乳腺癌已成為嚴(yán)重危害婦女健康的重要危險(xiǎn)因素，2009年，我國政府正式在國家層面啟動“兩癌”篩查，同年，“在農(nóng)村婦女中開展婦科疾病定期檢查”被寫進(jìn)政府工作報(bào)告。2011年，《醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革近期重點(diǎn)實(shí)施方案（2009-2011年）》中指出要逐步開展宮頸癌、乳腺癌兩癌查治等重大公共服務(wù)項(xiàng)目。“兩癌”篩查項(xiàng)目每年由國家財(cái)政部撥款，1200萬農(nóng)村婦女可免費(fèi)接受宮頸癌篩查。由于以細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查短期內(nèi)無法適應(yīng)大規(guī)模宮頸癌篩查，2014年國家衛(wèi)計(jì)委正式啟動“兩癌”篩查HPV初篩試點(diǎn)項(xiàng)目，涉及全國28個(gè)省 (區(qū)、市)。宮頸癌篩查項(xiàng)目成效顯著，但仍面臨不少問題，如項(xiàng)目覆蓋地區(qū)和人群數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，距離《中國婦女發(fā)展綱要 (2011－2020年) 》中制定的目標(biāo)即宮頸癌篩查覆蓋率要達(dá)80%，還有較大差距。

       在宮頸癌檢測規(guī)范方面，2015年11月26日，CFDA發(fā)布《人乳頭瘤病毒 (HPV) 核酸檢測及基因分型、試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，這標(biāo)志著我國自己的HPV檢測行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)誕生，預(yù)示著中國HPV檢測領(lǐng)域“百家爭鳴”、“種類繁多”的時(shí)代宣告結(jié)束，HPV檢測市場將更加規(guī)范化、專業(yè)化、國際化。HPV檢測產(chǎn)品的審批將會越來越嚴(yán)格，這對后進(jìn)場者的起點(diǎn)要求更高，但最終將會給臨床醫(yī)生和廣大婦女提供更為可靠的檢測技術(shù)。

       三、我國宮頸癌防治情況

       3.1. 宮頸癌篩查

       3.1.1. 宮頸癌篩查產(chǎn)品已有近50家企業(yè)布局，競爭激烈

       國家食品藥品監(jiān)督管理總局 (CFDA) 官網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示：目前已獲得醫(yī)療器械注冊證的HPV分子診斷試劑共計(jì)164個(gè)，涉及50家企業(yè)。其中批件仍處于有效期內(nèi)的共計(jì)92個(gè)，涉及42個(gè)企業(yè)。產(chǎn)品的同質(zhì)性較強(qiáng)，競爭相對激烈。

       3.1.2. PCR仍為宮頸癌HPV檢測最主要技術(shù)，未來基因芯片技術(shù)前景廣闊

       HPV檢測涉及的具體方法也有多種類型，常見的有雜交捕獲法、、熒光PCR法、基因芯片法、測序法等。目前，批件仍有效的92個(gè)試劑盒中，有77個(gè)使用PCR方法，9個(gè)使用雜交方法，5個(gè)使用芯片方法，只有1個(gè)使用測序法。主要是因?yàn)镻CR技術(shù)壁壘相對較低，國產(chǎn)化程度高，國內(nèi)企業(yè)布局相對較早。因此，基于PCR技術(shù)的檢測試劑盒占據(jù)總產(chǎn)品的80%以上。但是未來，隨著基因芯片技術(shù)的不斷進(jìn)步，其成本將會進(jìn)一步降低，憑借其自動化、微型化等優(yōu)點(diǎn)，使用基因芯片技術(shù)的HPV檢測將會越來越多。

       3.2. 宮頸癌預(yù)防

       3.2.1. 全球已有3款HPV**獲批，已在130多個(gè)國家和地區(qū)上市

       在宮頸癌預(yù)防方面，HPV**可有效降低宮頸癌的發(fā)生率。目前全球范圍內(nèi)上市了三款 HPV **，分別是二價(jià)、四價(jià)以及九價(jià)，其覆蓋 HPV 病毒亞型的范圍有所不同。其中：二價(jià) HPV **針對兩種 HPV 亞型（16、18）、四價(jià) HPV **針對四種 HPV 亞型（6、11、16、18）、九價(jià) HPV **針對九種 HPV 亞型（6、11、16、18、31、33、45、52、58）。

       關(guān)于 HPV **接種的年齡，主流觀點(diǎn)是年齡為 9-45 歲的接種人群能夠獲得 HPV **的保護(hù)，接種年齡為 11-12 歲，因?yàn)橛忻鞔_的研究表明，年齡較小時(shí)發(fā)生的免疫反應(yīng)可以產(chǎn)生更高的抗體滴度。另外，有過性生活的、生過孩子的、染過 HPV 病毒的，亦可接種HPV **，但 HPV **對于沒有性生活史的女性效果。

       3.2.2. 進(jìn)口HPV**上市之路充滿“坎坷”

       2006年，世界上第一支可以預(yù)防癌癥的**—HPV **上市，2007 年，HPV **就開始了在中國內(nèi)地的上市之路。但直到2016年7月18日，葛蘭素史克（GSK）的“希瑞適”才終于在國內(nèi)獲得上市許可，成為內(nèi)地首個(gè)獲批用于預(yù)防宮頸癌的HPV**，歷時(shí)近10年時(shí)間。

       HPV**審批耗時(shí)漫長的原因在于對**有效性的指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)不同。**的有效性是指在人群中經(jīng)過接種**后，相對于不接種**的人群所減少疾病發(fā)病的程度（發(fā)病率下降的百分率），為直接保護(hù)作用，可通過臨床終點(diǎn)和/或合理的免疫學(xué)（包括血清學(xué)）替代指標(biāo)來進(jìn)行評價(jià)。對于新**而言，由于其臨床有效性與免疫學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性沒有得到確證，因此需要通過臨床終點(diǎn)來評價(jià)其有效性，但任何與保護(hù)相關(guān)的免疫應(yīng)答指標(biāo)（如與保護(hù)相關(guān)的特異性抗體滴度）和臨床保護(hù)作用都應(yīng)該進(jìn)行研究。

       按照我國食品藥品監(jiān)督管理總局的規(guī)定，HPV**有效性要用癌癥發(fā)生或?qū)m頸上皮病變的多少來衡量。但是，從病毒感染到癌前病變再到腫瘤，中間會經(jīng)歷10年以上甚至更長的時(shí)間，這給臨床研究造成了很大的困難。然而近年來，學(xué)術(shù)界逐漸達(dá)成共識，應(yīng)以持續(xù)感染作為**效果的衡量指標(biāo)。也就是說，如果**能降低持續(xù)感染的發(fā)生率，就可以認(rèn)定它能降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

       2014年4月1日，WHO發(fā)布《預(yù)防HPV**試驗(yàn)的主要終點(diǎn)專家小組報(bào)告》中建議將宮頸或肛門內(nèi)大于等于6個(gè)月的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)來評估**有效性。我國食藥監(jiān)局技術(shù)部門與HPV**品種研究者和申報(bào)企業(yè)在研究期間多次就臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)進(jìn)行了溝通，采用與**原產(chǎn)國一致的標(biāo)準(zhǔn)對 HPV**進(jìn)行審核，并在技術(shù)審評過程中對該**的安全性、有效性進(jìn)行了科學(xué)、審慎的評價(jià)。通過長達(dá)六年的針對中國人的臨床試驗(yàn)，得出了和全球臨床研究相同的結(jié)果，該**能預(yù)防某些HPV相關(guān)的宮頸癌，最終HPV**得以在中國上市。

       3.2.3. 我國HPV**研發(fā)已經(jīng)取得了階段性進(jìn)展，最快已進(jìn)入臨床III期

       目前，我國共有11種HPV**已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，其中有3個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床III期階段，分別為上海澤潤生物科技有限公司的二價(jià)**、廈門大學(xué)/ 廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司的二價(jià)**、成都生物制品研究所有限責(zé)任公司/北京生物制品研究所有限責(zé)任公司的四價(jià)**。除此之外，中國生物所屬國藥中生生物技術(shù)研究院有限公司和成都生物制品研究所有限責(zé)任公司聯(lián)合研制的11價(jià)重組人乳頭瘤病毒（HPV）**在2019年2月份，獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件，是目前獲批臨床試驗(yàn)中價(jià)次最多的HPV**。

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