2017年，F(xiàn)DA先后批準兩款2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta），用于治療兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病，以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。
鑒于它調(diào)動的是患者自身的免疫系統(tǒng)，且已在血液癌癥中表現(xiàn)出不俗的實力，科學家們希望拓寬CAR-T療法的應用范疇，包括實體瘤、自身免疫性疾病。
近日，來自University of Tennessee Health Science Center的免疫學家Marko Radic帶領團隊進行了新的嘗試：他們以小鼠為模型證實，使用針對CD19的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞可以治療小鼠狼瘡（luppus）。
雖然還只是動物試驗，卻讓科學家們看到了治療狼瘡的新思路。相關研究成果于3月6日發(fā)表在《Science Translational Medicine》期刊。
CAR-T療法應用于自身免疫性疾?。?/strong>
這一研究思路很簡單，因為已上市的兩款CAR-T療法都是通過發(fā)現(xiàn)識別蛋白標志物CD19，捕獲并破壞B細胞。CD19是所有B細胞的標記，而且B細胞參與了許多自身免疫類疾病（包括狼瘡）的發(fā)展——B細胞會釋放自身抗體，這些抗體會破壞身體組織，并引發(fā)T細胞攻擊組織。
早在2016年，賓夕法尼亞大學的一研究小組在《Science》期刊發(fā)表研究稱，利用CAR-T療法，可以治療患有尋常天皰瘡（pemphigus vulgaris）的小鼠。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種難以診斷和治療的自身免疫性疾病，雖然不少患者過著相對正常的生活，但是也有人因此發(fā)生腎衰竭、血栓等可能致命的并發(fā)癥。
然而按照“B細胞耗竭”的思路，狼瘡治療卻遇到了挫折——利妥昔單抗（rituximab，靶向CD20）能夠清除B細胞，用于治療類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥以及血癌，但是在兩項治療狼瘡的大型臨床試驗中，這一單抗并未能展現(xiàn)出威力。
新嘗試：治療狼瘡
這是否意味著靶向B細胞在狼瘡疾病中根本不重要？來自美國匹茲堡大學的免疫學家Mark Shlomchik認為，答案是否定的。
“利妥昔單抗需要巨噬細胞介入并促進B細胞的清除。但是，對于狼瘡而言，體內(nèi)的巨噬細胞處于“癱瘓”狀態(tài)。這一矛盾在一定程度上導致B細胞無法完全清除。”他解釋道。
對比CAR-T，它調(diào)動的B細胞殺手是T細胞，無需巨噬細胞的幫助。所以，來自University of Tennessee Health Science Center的免疫學家Marko Radic帶領團隊進行了相關研究：
他們以患有狼瘡的小鼠為模型，在小鼠生病之后，將它們接受全身**治療，以消滅現(xiàn)有的免疫細胞。隨后，研究團隊將經(jīng)過基因工程改造的CD19-CAR T細胞注入這41只小鼠體內(nèi)。
結果顯示，有26只小鼠體內(nèi)的CAR-T細胞通過靶向CD19成功破壞了B細胞，并且這些細胞并沒有再出現(xiàn)過。這與接受CAR-T治療的患者反應類似。大多數(shù)小鼠在接受治療后都存活超1年，且它們的皮膚、腎 臟以及其他身體組織都沒有出現(xiàn)狼瘡跡象。而接受安慰劑治療的小鼠，都在8-10個月內(nèi)死亡。
在動物試驗中，靶向CD19的CAR-T細胞可以恢復狼瘡小鼠的皮膚結構并減少了其中的炎癥反應。（圖片來源： Science Translational Medicine）
這項動物試驗展示了CAR-T療法治療小鼠狼瘡的能力。但是還有很多疑問，例如為什么剩余的15只小鼠未能響應CAR-T療法？這是Marko Radic團隊接下來想解答的難題。
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