近日，獨立委員會宣布10 mg 劑量的tofacitinib（Xeljanz）相比于5 mg劑量組以及TNF-α抑制劑肺栓塞率和死亡率增加。3月26日，F(xiàn)DA對輝瑞的重磅藥Xeljanz 10 mg劑量的安全隱患發(fā)出正式警告，此舉可能會對其銷售額產(chǎn)生嚴重影響，并可能影響整個JAK抑制劑領域的警報。
艾伯維的Upadacitinib和新基公司的Fedratinib相繼獲得FDA的優(yōu)先審評資格，JAK抑制劑的新一輪廝殺即將開始。
1、JAK激酶
JAK激酶含有一個激酶結(jié)構(gòu)域和一個偽激酶結(jié)構(gòu)域，因此以羅馬雙面神命名，稱Janus kinase。JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個成員，他們成對地結(jié)合在特定的細胞因子受體上，參與不同細胞因子介導的信號通路。這種不同受體對JAKs的選擇性使用決定了JAKs激酶各亞型在體內(nèi)的不同生理功能。JAK1、JAK3和TYK2多與自身免疫性疾病相關，而JAK2對于驅(qū)動干細胞變成紅血球和血小板有重要作用，JAK2突變可驅(qū)動骨髓增生性腫瘤。
2、獲批的JAK抑制劑
• Xeljanz（tofacitinib）
2003年，tofacitinib首次報道于science雜志，其初始作為選擇性JAK3抑制劑開發(fā)，但之后發(fā)現(xiàn)對JAK1亦有同等的抑制作用。鑒于在類風濕性關節(jié)炎中的顯著療效，2012年tofacitinib被FDA批準用于對甲氨蝶呤反應不足或不耐受的中重度類風濕性關節(jié)炎（RA）的治療，成為首個上市的JAK抑制劑。2017年和2018年又相繼增加銀屑病關節(jié)和潰瘍性結(jié)腸炎兩個適應癥。
Xeljanz是輝瑞的重磅藥物之一，2017年全球銷售額達13.45億美元，2018年前三個季度銷售額10.2億美元，較2017同比增長9.1%。但其毒副作用并非近期才被關注，整個開發(fā)和商業(yè)活動中，tofacitinib的安全問題一直困擾著輝瑞，在歐洲的審批過程中，EMA曾拒絕過輝瑞的上市申請，直到2017年才認可輝瑞的補充結(jié)果，同意其在歐盟上市。
• Olumiant (Baricitinib)
Baricitinib為JAK1/JAK2抑制劑，于2017年3月被首先EMA批準用于MTX治療不足的中重度RA，然而其在FDA的上市申請之路確是一波三折。2017年4月，F(xiàn)DA拒絕Baricitinib的上市申請，稱禮來需要提供更多的數(shù)據(jù)才會重新考慮他們的決定。FDA的主要關注點在于其安全性和合適的給藥劑量。根據(jù)禮來的說法，F(xiàn)DA的拒絕申請主要出于對Baricitinib安全性的擔憂，因為7項II期和III期臨床研究中有兩項出現(xiàn)血管栓塞事件。而事情的轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在Scott Gottlieb上任后。在Scott Gottlieb到任后，F(xiàn)DA逆轉(zhuǎn)了三個被拒絕藥物的命運，Baricitinib就是其中之一。2017年8月，F(xiàn)DA同意禮來在沒有新臨床研究的情況下重新提交上市申請資料，這反映了FDA對一種新藥獲批立場的重大轉(zhuǎn)變。2018年4月，F(xiàn)DA召開關節(jié)炎咨詢委員會會議，對Baricitinib進行審評，F(xiàn)DA內(nèi)部仍就4 mg規(guī)格的安全性提出了質(zhì)疑，最終2 mg規(guī)格的Baricitinib被FDA批準上市用于已接受一種或多種TNF-α拮抗劑反應不足的中重度RA的治療。目前過敏性皮炎、SLE、禿斑等適應癥正處于臨床III期階段。
• Jakavi（Ruxolitinib）
Ruxolitinib為諾華和Incyte共同開發(fā)的JAK2抑制劑，分別于2011年和2014年被FDA批準用于骨髓纖維化和紅細胞增多癥的治療，是FDA批準的首個治療骨髓纖維化藥物。Incyte保留美國的權(quán)益，商品名為Jakafi；而諾華擁有歐洲、日本和中國的權(quán)益，應用商品名Jakavi。Ruxolitinib 分別于2012年8月、2014年7月和2017年3月被EMA、PMDA和CFDA批準，于歐洲、日本和中國上市。目前移植物抗宿主病已完成III期臨床研究，處于Pre-NDA階段。
3、在研的JAK抑制劑
• Upadacitinib
Upadacitinib是艾伯維開發(fā)的選擇性JAK1抑制劑， 2018年底，艾伯維向FDA和EMA提交上市申請，2019年2月19日獲得FDA的優(yōu)先審評，預計將于2019年第三季度做出審評決定。
該次上市申請主要基于一項名為SELECT-COMPARE的多中心、隨機、雙盲研究臨床III期研究。試驗結(jié)果顯示該研究達到主要終點：在治療第12周，與安慰劑組相比，Upadacitinib治療組達到ACR20和臨床緩解患者比例顯著提高。此外，該研究也達到了所有次要終點，包括低疾病活動度、ACR50緩解等等。安全性方面，并未再出現(xiàn)死亡病例，最常見的嚴重不良事件為感染，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。
EvaluatePharma預測，upadacitinib在2024年的全球銷售額將達到25.7億美元，成為全球第五大暢銷抗風濕藥物。
• Fedratinib
3月11日，新基公司宣布所提交的用于治療骨髓纖維化的JAK2抑制劑fedratinib的上市申請已被FDA受理，并被授權(quán)優(yōu)先審評資格，預計將于第三季度做出審評結(jié)論。本次NDA申請是基于II期試驗JAKARTA2，和關鍵III期試驗JAKARTA的結(jié)果。兩項試驗都達到主要終點-脾 臟緩解率（脾 臟尺寸達到35%以上減少的患者比例）。對于作為次要終點的癥狀緩解率，ruxolitinib在兩個實驗中約為32％，而fedratinib的緩解率則在50-60％之間，幾乎是ruxolitinib的兩倍。
Fedratinib為高選擇性JAK2抑制劑，比對JAK1和JAK3的選擇性高35，334倍。Fedratinib之前由賽諾菲開發(fā)，2013年，在III期臨床試驗中有8名患者出現(xiàn)韋尼克腦病。這是一種風險極高的罕見神經(jīng)疾病，與維生素B1缺乏相關。FDA隨即宣布該臨床試驗暫緩進行，并提出相關建議，而 Sanofi決定終止對fedratnib的進一步開發(fā)。2016年John Hood博士創(chuàng)立Impact Biomedicines，從賽諾菲拿回fedratinib的許可。通過搜尋臨床暫緩相關的試驗數(shù)據(jù)，Impact得出神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果與藥物無關的結(jié)論，并于2017年向FDA呈報分析結(jié)果。最終FDA解除了Fedratinib的臨床限制。2018年Impact Biomedicines被新基公司以70億美元收購。
4、結(jié)語
JAK家族可謂是藥物靶點中的名門望族。靶向JAK1/2/3的藥物已獲批，而TYK2近年也備受青睞。盡快如此，伴隨JAK抑制劑的安全性問題也源源不斷，研發(fā)獲批之路漫漫而曲折。前有Baricitinib 在FDA獲批的一波三折、Upadacitinib臨床中出現(xiàn)的兩名死亡病例以及Fedratinib的起死回生，現(xiàn)有Tofacitinib面臨的肺栓塞風險和死亡率增加的安全警告，JAK抑制劑的安全問題再度引起監(jiān)管機構(gòu)和制藥公司的高度關注。一方面，在研的JAK抑制劑是否也會出現(xiàn)輝瑞公司面臨的同樣問題，這勢必引起FDA的重視；另一方面，如果新的JAK抑制劑中任何一個與tofacitinib療效相當又具有更好的安全性，將有機會取代tofacitinib成為下一個JAK領域的重磅藥物。
高劑量tofacitinib肺栓塞風險和死亡率增加的原因尚未清楚，JAK1表達廣泛，而JAK3僅表達于造血系統(tǒng)中，理論而言，選擇性抑制JAK3可達到精確而有限的免疫抑制效果，可減小廣泛抑制的毒副作用。高選擇性的共價JAK3抑制劑PF-06651600正處于臨床IIb/III期研究階段，期待有積極的結(jié)果。
參考資料：
1、 endpoint news
2、 Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57 (12), 5023.
3、 Nature Reviews Immunology 2003, 3 (11), 900.
作者簡介：藥行，藥化博士，搜集匯總各種干貨，長期關注國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)和市場動態(tài)。
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