與化學藥相比，生物制品具有生產(chǎn)工藝難度更高、生物大分子難以做到批次之間、產(chǎn)品之間完全相同等特點，加之不少這類產(chǎn)品或具有政策壁壘，或具有消費品牌屬性，因此被認為是“帶量采購”沖擊之下的避風港。

       從全國百床以上醫(yī)院數(shù)據(jù)來看，2018年1-9月生物制品市場規(guī)模為455.6億元，規(guī)模占國內(nèi)總體用藥的8%，并且近幾年生物制品市場同比增幅均高于整體市場增幅。

       近年來，隨著國力的不斷提升，我國藥品研發(fā)領域也在追趕全球前沿。通過數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，筆者發(fā)現(xiàn)，PD-1/L1、CD20、HER2、TNF-α是我國最為關(guān)注的生物藥靶點，這4個靶點也產(chǎn)生了很多“重磅炸 彈”。

       比如，PD-1/L1的“O”“K”藥，抗CD20單抗藥物的代表利妥昔單抗（美羅華），HER2靶點的曲妥珠單抗（赫賽?。?。TNF-α則是臨床獲批和臨床研究最多的靶點之一，也是單抗取得最成功業(yè)績的靶點，有英夫利西單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗4個重磅炸 彈級品種。

       那么，這4個靶點的國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀如何？未來市場競爭格局又將發(fā)生怎樣的變化？

       1、PD-1/L1靶點

       2019，群雄充分競爭年

       腫瘤免疫治療（IO）已成為晚期惡性腫瘤治療的重要手段之一。PD-1/L1抗體藥作為IO代表藥物之一，在晚期惡性腫瘤治療中取得了巨大成功，相關(guān)藥物的未來市場空間無疑備受期待。

       目前美國和我國上市的品種見表1。BMS的Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗）于2014年7月4日在日本獲批，成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準的PD-1抑制劑；2018年6月15日，Opdivo在中國獲上市批準。默沙東的Keytruda于2014年9月4日被FDA批準用于黑色素瘤的治療，成為FDA批準上市的首個PD-1抑制劑；2018年7月25日，Keytruda在中國獲上市批準。

       2018年12月17日，君實生物的特瑞普利單抗注射液（拓益）獲得有條件上市批準。這是我國企業(yè)獨立研發(fā)、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的生物創(chuàng)新藥，也是國內(nèi)批準上市的首款國產(chǎn)PD-1單抗，用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

       信達生物和禮來聯(lián)手開發(fā)的信迪利單抗注射液（達伯舒）緊隨其后，于2018年12月27日獲上市批準，適應癥是至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。這是國內(nèi)批準的第二款國產(chǎn)PD-1單抗。

       在全球范圍，PD-1最快上市的兩個重磅藥——“O”“K”藥競爭激烈。2017年，Opdivo全球銷售額57.79億美元，全球排名第11位；2018年，Opdivo全球銷售額繼續(xù)增加，為67.35億美元。2017年Keytruda全球銷售額38.09億美元，全球排名第22位；2018年，Keytruda全球銷售額大幅提升，為71.7億美元，反超Opdivo。

       雖然目前國內(nèi)獲批的PD-1適應癥都僅為1個，但國內(nèi)在研PD-1/L1有不少達到臨床III期階段的項目，涉及多個適應癥（見表2）。隨著更多適應癥獲批上市，2019年將成為PD-1/L1單抗這一近年來市場空間和適應癥最為廣泛的單抗品種充分競爭的一年。按照全國400萬腫瘤患者、10%人群適用、單人年消費金額10萬粗略計算，PD-1/L1具有約400億元的巨大市場潛力。

       2、CD20靶點

       國內(nèi)首仿藥獲批，挑戰(zhàn)美羅華壟斷地位

       2019年2月22日，上海復宏漢霖的利妥昔單抗注射液（漢利康）獲上市批準，成為國內(nèi)獲批的首個生物類似藥，主要用于非霍奇金淋巴瘤治療。

       此前我國上市的抗CD20單抗只有羅氏的美羅華，國內(nèi)獲批適應癥是CD20陽性的濾泡性非霍奇金淋巴瘤和彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤。根據(jù)IQVIA樣本醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)，2017年樣本醫(yī)院美羅華的銷售收入達到17.3億元。

       此外，目前有十幾家藥企在研抗CD20單抗，基本都是利妥昔的生物類似藥。其中，我國抗CD20單抗在研進入臨床Ⅲ期階段的企業(yè)有8家，包括復宏漢霖、信達生物、海正藥業(yè)等。預計未來幾年陸續(xù)會有產(chǎn)品獲批上市，從而打破美羅華的壟斷局面。同時，由于國產(chǎn)抗CD20單抗的價格優(yōu)勢，預計可提升抗CD20單抗在非霍奇金氏淋巴瘤領域的滲透率，未來市場有望進一步提升。

       利妥昔屬于人鼠嵌合單抗，最早由IDEC（目前屬于Biogen公司）研發(fā)，1997年在美國上市，2017年全球銷售額達到75.1億美元，位列全球藥品銷量第五。利妥昔是全球第一個被批準用于治療非霍奇金淋巴瘤的單抗，目前獲FDA批準的適應癥包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、Wegener氏肉芽腫（WG）和顯微鏡多血管炎（MPA）。利妥昔開創(chuàng)了淋巴瘤靶向治療的先河，在利妥昔問世之前，傳統(tǒng)化療藥物一直是治療淋巴瘤的一線治療方案。目前，利妥昔與化療藥物CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松）和CVP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、強的松）的聯(lián)用，分別成為了彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的標準治療方案。

       3、HER2靶點

       進口藥“霸道”，期待國內(nèi)替代產(chǎn)品

       近年來，針對HER2靶點設計的藥物一直是研究熱門。目前在國內(nèi)已上市的HER2靶向藥物主要有曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

       曲妥珠單抗（赫賽?。?017年全球銷售額超過71.28億美元，位列全球第7位，是羅氏第二暢銷的藥物。赫賽汀于1998年獲FDA批準上市，2012年開始年銷售額突破60億美元。由于2014年赫賽汀在歐洲和日本專利到期，2015年專利在美國到期，從2015年開始全球銷售額出現(xiàn)下滑。目前已有許多赫賽汀生物類似藥在研發(fā)中，預計未來幾年赫賽汀的全球銷售將出現(xiàn)較大幅度下降。而在中國市場，自2002年獲準上市以來，赫賽汀一直保持穩(wěn)定增長，2017年銷售額約17億元人民幣。

       2018年12月19日，帕妥珠單抗（Perjeta）獲批在中國上市。帕妥珠單抗是羅氏研發(fā)的針對HER2靶點的單抗新藥，于2012年獲FDA批準上市。其可通過阻斷HER2受體的二聚化而阻滯其激活，與配體的結(jié)合位點和曲妥珠單抗不同。帕妥珠單抗被批準與曲妥珠單抗和多西他賽等聯(lián)合用于未經(jīng)激素治療或化療等既往治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2017年P(guān)erjeta全球年銷售額為22.32億美元，位列全球第50位，現(xiàn)已成為乳腺癌的二線治療藥物，成為FDA批準的首個乳腺癌新輔助治療方案。

       中國是乳腺癌高發(fā)國，患者眾多，HER2單抗市場巨大。因此，多家藥企致力于研發(fā)該靶點藥物（進入Ⅲ期臨床的項目）

       4 、TNF-α靶點

       進口藥水土不服，國內(nèi)類似藥有作為

       TNF-α靶點藥以單抗為主，目前已在國內(nèi)上市的進口藥包括英夫利西單抗（類克）、阿達木單抗（修美樂）、戈利木單抗（Simponi）和依那西普（恩利），適應癥以類風濕關(guān)節(jié)炎為主

       修美樂和Simponi是全人源化單抗產(chǎn)品，修美樂也是全球第一個上市的全人源單抗藥品。類克是嵌合型單抗，由人抗體的恒定區(qū)域和鼠源抗體的可變抗體嫁接而成。Cimzia是聚乙二醇化（PEGylation，PEG）的人源化抗原結(jié)合片段（已受理，未在國內(nèi)上市）。恩利則是一種融合蛋白，通過重組DNA技術(shù)，融合TNF受體和人抗體的恒定區(qū)。

       除了上述4個已在我國上市的進口TNF-α單抗，本土企業(yè)自主研發(fā)并已上市的有三生國健的益賽普、賽金生物的強克和海正藥業(yè)的安佰諾。這三種生物藥屬于融合蛋白，通用名都是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，也可以說都是恩利的生物類似藥。三個國產(chǎn)品種的獲批適應癥均為：重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎；18歲及18歲以上成人中度至重度斑塊狀銀屑??；活動性強直性脊柱炎。

       據(jù)IQVIA全國百床以上醫(yī)院統(tǒng)計，2017年益賽普份額，銷售規(guī)模為6.7億元，安佰諾、強克的銷售規(guī)模分別為0.1億元、0.8億元。受到國產(chǎn)品種的沖擊，全球“藥王”修美樂（阿達木單抗）2017年在中國銷售額僅為0.3億元。

       類風濕性關(guān)節(jié)炎在美國影響的人群大約有130萬，在亞洲人群發(fā)病比例略低于歐美人群，患病比例在0.2%～0.6%，估計我國患病人群在500萬人左右，潛在市場規(guī)模125億元（假設5%的人就診、年治療費用5萬元）。

       我國類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病市場小、就診率低的主要原因：一是我國缺少相關(guān)科室，全國只有400多家醫(yī)院設有專門的風濕免疫科；二是生物藥價格昂貴，在2017版國家醫(yī)保推出之前，TNF抑制劑只進入了少數(shù)幾個省市醫(yī)保。

       2017新版國家醫(yī)保目錄中，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白首次被納入國家醫(yī)保乙類，對國產(chǎn)的益賽普、安佰諾和強克都是重大利好，有望享受國家醫(yī)保目錄調(diào)整帶來的政策紅利，不僅搶占進口TNF抑制劑的市場份額，同時有望擴大TNF抑制劑的市場滲透率。