本周，《自然》雜志上刊登了一項引起廣泛關(guān)注的研究。來自美國的一支科研團隊發(fā)現(xiàn)，一款簡單的小分子藥物，竟有望解決一種絕癥！這展現(xiàn)了大自然的神奇。
這種絕癥叫做囊性纖維化（cystic fibrosis），是一種遺傳疾病。由于基因缺陷，患者體內(nèi)的CFTR蛋白無法正常工作。作為一種離子通道，CFTR的失活會引起肺部的長期感染和炎癥，最終對肺部組織造成永久性的破壞。目前，患者只能使用抗生素來預(yù)防感染，或者使用擴張支氣管的藥來讓呼吸變得通暢。但這些做法都治標不治本。對于囊性纖維化，我們依舊沒有可以治愈疾病的療法。
由于遺傳背景不同，這種疾病在中國人里較為罕見，卻多發(fā)于高加索人種。這也能夠解釋，為何這項研究一出爐，立刻在海外媒體中掀起波瀾。此外，《自然》雜志還特地在同期做了深度報道，介紹科學家們?nèi)〉玫男峦黄啤?/p>
為什么說是“突破”呢？這還要從當前的治療策略說起。由于囊性纖維化的病因是CFTR蛋白失活，許多科研人員的重點都在“重塑”CFTR的功能上。有人希望能開發(fā)出矯正CFTR蛋白缺陷的藥物。還有人希望能通過基因療法，讓患者重新表達正常的CFTR蛋白。
然而這些嘗試都不能盡如人意。想要開發(fā)矯正CFTR蛋白的小分子藥物，談何容易？而基因療法的遞送位置頗為有限，肺部并不是一個理想的目的地。
“我們沒有嘗試矯正蛋白，也沒有做基因療法，”本研究的通訊作者Martin D. Burke教授說道：“我們用了一種小分子藥物替代缺失或有缺陷的CFTR蛋白，它能行使CFTR的離子通道功能。”
Burke教授提到的小分子藥物叫做兩性霉素B（amphotericin B），這是一種由細菌產(chǎn)生的天然分子。之前，它已獲批用來抵抗真菌感染。在許多研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)這種分子會在細胞上“打洞”，形成非選擇性的離子通道，造成破壞。因此，它一度被認為具有人體**。
然而對于囊性纖維化患者來說，他們?nèi)狈Φ那∏【褪请x子通道。這就好像一間屋子的窗壞了打不開，污濁的空氣不能及時排出。之前科學家們的研究方法要么嘗試修復這扇窗，要么嘗試在墻上安一面新窗。這次找到的小分子，則是簡單粗暴地在墻上戳幾個小洞，方便空氣流通。
當然，研究人員們有兩個繞不開的問題，一個是安全，一個是有效。
在第一個問題上，研究人員指出，兩性霉素B的抗真菌功能與“打洞”功能彼此獨立。為了抵抗真菌，我們需要藥物達到一定濃度，而這可能會帶來副作用。但如果只是為了“打洞”，我們完全可以控制藥物的劑量，從而控制副作用。
在第二個問題上，體外實驗也證實，兩性霉素B可以替代離子通道的作用。而且它可以協(xié)助跨膜運輸碳酸氫根離子，這正是囊性纖維化患者所需要的。
理論上可行之后，研究人員們立即開始進行驗證。首先，他們獲取了囊性纖維化患者的氣道上皮細胞，并添加了兩性霉素B。研究發(fā)現(xiàn)，在這款分子的作用下，細胞內(nèi)的碳酸氫根離子能被順利轉(zhuǎn)運到細胞外，使呼吸道表面的黏液pH值恢復到正常水平，增強其殺菌能力。
體外實驗取得積極進展后，研究人員們又轉(zhuǎn)而開展了體內(nèi)實驗。利用豬的疾病模型，研究人員們使用一款已經(jīng)獲批上市的兩性霉素B，取得了同樣的積極成果。這一發(fā)現(xiàn)也再次驗證了這一潛在療法的可行性。
當然，在使用兩性霉素B治療囊性纖維化人類患者之前，還有一些問題必須得到回答。Burke教授團隊指出，我們需要確認用于治療的兩性霉素B劑量。此外，我們還需要探索這款分子能否與其他藥物合用，產(chǎn)生更好的效果。最后，我們還要確認，長期使用之下，兩性霉素B是否會帶來其他毒副作用。
但畢竟，我們看到了一種全新療法誕生的曙光。“兩性霉素B已經(jīng)獲批上市，因此臨床轉(zhuǎn)化的道路更為直接。我們已知它能直接安全用于肺部，且不會擴散到身體其他部位，所以我們能避免它的一些副作用，” Burke教授補充道：“我們期望盡快開展臨床試驗。”
從一種普通的天然分子中挖掘出新功能，再用來治療人類的絕癥。這大概就是生物醫(yī)學的魅力吧。
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