坦西莫司——令人長壽的抗癌藥

熱門推薦：腎細胞癌 , 抗癌藥 , 坦西莫司 ,

作者：嚶其鳴來源：藥渡

2019-03-19

坦西莫司（Temsirolimus，商品名：Torisel?）由原惠氏制藥公司研發(fā)，于2007年5月由美國FDA批準上市，用于治療腎細胞癌。該藥是第一款作用于mTOR的抗腫瘤藥物。腎細胞癌是一種常見的癌癥，約占所有癌癥的2-3%，并且晚期腎細胞癌的5年生存率只有5-10%。

坦西莫司作用的靶點mTOR蛋白是極其重要的一類蛋白，是哺乳動物代謝調(diào)節(jié)的中樞，參與多種細胞與組織的生理活動，在細胞生長、分化、轉(zhuǎn)移和存活中有極其重要的地位，是腫瘤治療中的一個熱門靶標。

坦西莫司的化學結(jié)構(gòu)式

坦西莫司是以雷帕霉素為原料，經(jīng)過半合成得到化合物。雷帕霉素是從一種土壤細菌中分離出來的天然產(chǎn)物，由于該藥具有免疫抑制作用而被美國FDA批準上市。其作用機制比較獨特，雷帕霉素的紅色部分結(jié)構(gòu)與下圖中藍色的FKBP、藍色部分結(jié)構(gòu)與綠色的mTOR形成復合物。

而mTOR通過活化p70S6K1 和4EBP1蛋白調(diào)節(jié)細胞的分化，而將其抑制后，細胞分裂將停止在G1與S期。這說明雷帕霉素及其類似物具有抗腫瘤的潛在活性，基于此機理，雷帕霉素之后用于抗腫瘤研究，得到一系列衍生物并測試它們的抗腫瘤活性。

雷帕霉素化

雷帕霉素化與FKBP、mTOR作用示意圖

從上圖可以看出，雷帕霉素的結(jié)構(gòu)很復雜，在形成的大環(huán)中具有31個原子，有15個手性中心，且所有的烯基是全反式結(jié)構(gòu)，考慮到這些因素，研究人員認為難以進行全合成或合成效率太低而不經(jīng)濟。所以在合成雷帕霉素類似物時應用的方法是半合成法。主要包括對羥基、多烯基、哌啶酯基進行修飾，或者應用擴環(huán)反應使大環(huán)增大。

研究人員對雷帕霉素的三烯基進行修飾，利用路易斯酸（SnCl4, BF3–OEt2等作為催化劑）完成氫化反應。但是在這些反應中，反應的位點沒有專一性，得到的是多種烯烴與烷烴的混合物。之后將各類化合物分開后，比較各個化合物的活性，最終得出仍是雷帕霉素的活性，它們的活性比為雷帕霉素>二烯>烯烴>烷烴。

對雷帕霉素三烯基進行修飾的產(chǎn)物

雷帕霉素在人體代謝之后發(fā)生開環(huán)反應，24位的氧與其連接的羰基發(fā)生水解，產(chǎn)生secorapamycins，由于secorapamycin幾乎無活性，所以為了減少雷帕霉素在體內(nèi)的消除，研究人員進行了多種設計，比如將27位的羰基轉(zhuǎn)化成肟或腙、或者還原為羥基，在22位上的H置換為空間位阻更大的基團，與空間結(jié)構(gòu)來減少雷帕霉素的代謝。但形成肟之后，化合物的**勢必增加，這也不是一個理想的選擇。

Secorapamycins的化學結(jié)構(gòu)式

對雷帕霉素進行修飾減少其在體內(nèi)的代謝

同時，研究人員考慮，如果只secorapamycins修飾能否得到理想的化合物，所以，他們還進行了對雷帕霉素進行開環(huán)、擴環(huán)反應，首先用NaOH將雷帕霉素的環(huán)打開，得到secorapamycin，利用WSC偶聯(lián)反應，使24位或25位的碳鏈延長或使環(huán)變得更大，但是經(jīng)過活性測試，這類化合物并沒有顯著的活性。

對雷帕霉素進行開環(huán)、擴環(huán)反應

從構(gòu)效關系可知，修飾42位上的羥基可以使化合物的性質(zhì)發(fā)生改變，可以增加藥物的活性。一般而言，大多與42位羥基反應形成酯基、磺酸基、酰胺基之后活性較好。由于在31位上也有一個羥基，在反應的時候勢必也會使31位的羥基發(fā)生反應，而得到二者的混合物，最終只能用色譜方法將它們分離開，而目前仍沒有對42位的專一的反應。

在之前經(jīng)歷大量的失敗與活性測試之后，得出兩個化合物WAY-129327 和WAY-130779活性較好，它們是對42位羥基進行修飾，進而增加化合物的活性與穩(wěn)定性。在最終的體內(nèi)測試后，結(jié)果表明WAY-130779在溶解度、穩(wěn)定性和結(jié)晶性更佳，更適合臨床試驗中注射使用。

42位羥基修飾后的兩個候選化合物

WAY-130779在III臨床試驗中，招募626位未經(jīng)過任何治療的晚期腎細胞癌患者，進行試驗的主要目的是對使用WAY-130779與使用IFNα的患者進行比較，在總生存率（OS）、無進展生存率（PFS）、客觀緩解率（ORR）與藥物安全性等問題上進行研究。結(jié)果顯示，單獨使用25 mg WAY-130779的患者的OS與PFS比單獨使用IFNα的患者有顯著提高。WAY-130779也就是坦西莫司（Temsirolimus，商品名：Torisel?）最終被美國FDA批準上市。

坦西莫司與雷帕霉素作用機制類似，都是與FKBP、mTOR結(jié)合形成復合物。而人們對于mTOR的興趣不止局限于抗腫瘤，如今，溫飽思長壽，長生不老是人們狂熱追求的夢想，作為保守靶點的mTOR，有著使人們長壽的“密碼”，而作為其抑制劑的坦西莫司，基于人們對其十分了解，也作為抗衰老藥物作為研究重點，也許若干年后，坦西莫司會煥發(fā)更強的生命力。

點擊下圖，預登記觀展