PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白M7824分析默克能否靠它翻身？

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-03-19

Keytruda、’Opdivo等PD-(L)1抗體已成為腫瘤免疫療法的典型代表，2018年P(guān)D-(L)1市場規(guī)模超過160億美元，PD-(L)1抗體也成為近年最為火熱的開發(fā)項目。截至目前，Keytruda、Opdivo等6款PD-(L)1單抗先后上市，2018年國產(chǎn)PD-(L)1單抗拓益（特瑞普利單抗）和達伯舒（信迪利單抗）也在中國獲批。

Keytruda、Opdivo等PD-(L)1抗體已成為腫瘤免疫療法的典型代表，2018年P(guān)D-(L)1市場規(guī)模超過160億美元，PD-(L)1抗體也成為近年最為火熱的開發(fā)項目。截至目前，Keytruda、Opdivo等6款PD-(L)1單抗先后上市，2018年國產(chǎn)PD-(L)1單抗拓益（特瑞普利單抗）和達伯舒（信迪利單抗）也在中國獲批。

Bavencio（avelumab）是默克和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的抗PD-L1，IgG1-lambda單克隆抗體，已有兩個適應(yīng)癥獲批上市。默克2018年財報顯示，Bavencio年銷售收入達6900萬歐元。雖然Bavencio腎細胞癌一線療法已經(jīng)遞交上市申請，但該抗體在肺癌、卵巢癌適應(yīng)癥拓展中接連受挫，多個重磅3期臨床失敗或終止，后續(xù)市場增長乏力。

默克近年又推出新一代PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C），葛蘭素史克攜37億歐元（首付款+里程碑金）與默克達成聯(lián)盟，強勢入局。該產(chǎn)品開發(fā)進展被廣泛關(guān)注，被稱為“Bavencio升級版”。本文主要為大家介紹bintrafusp alfa分子結(jié)構(gòu)，總結(jié)bintrafusp alfa正在進行的重要臨床試驗以及已公布的臨床數(shù)據(jù)等。

PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa

bintrafusp alfa結(jié)構(gòu)

Bintrafusp alfa是一個雙功能融合蛋白，PD-L1 單克隆抗體avelumab的C端融合TGFβ type II receptor（TGFR-2）胞外區(qū)，avelumab和TGFR-2通過一個柔性linker連接。TGFβ（transforming growth factor β）有3個亞型，生理狀態(tài)下，TGF-β維持自身正常免疫耐受，但腫瘤微環(huán)境中其高表達能夠加速腫瘤進展和免疫逃逸。

Bintrafusp alfa可同時阻斷PD1-PDL1和TGFR2-TGFβ信號通路，解除免疫抑制，雙雙恢復(fù)機體免疫殺傷能力，理論上講，該雙功能融合蛋白具有優(yōu)于傳統(tǒng)PD1/PDL1單抗的臨床收益。

bintrafusp alfa序列信息

重鏈序列：

Avelumab重鏈可變區(qū)：

Linker：(G4S)4

TGFR-2：

輕鏈序列：

與Avelumab輕鏈序列一致，詳見下文。

序列信息參考International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances

bintrafusp alfa臨床結(jié)果&臨床試驗總結(jié)

Bintrafusp alfa臨床試驗進展一直備受關(guān)注，筆者查詢到bintrafusp alfa共計登記6項臨床試驗，其中兩項為1期臨床，其他為2期臨床，詳細見下表：

bintrafusp alfa相關(guān)臨床試驗信息：

Bintrafusp alfa臨床試驗布局能夠看出：

1. 兩項1期臨床中，入組實體瘤患者，胃癌、肺癌、食管癌等初步臨床結(jié)果已在EMSO公布，進展積極，將在下文中總結(jié)；

2. 多項2期臨床中，bintrafusp alfa集中在NSCLC和膽道癌；

3. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab，在4期NSCLC一線治療的頭對頭，該臨床已啟動招募，臨床進展非常值得關(guān)注；

4. bintrafusp alfa vs Durvalumab，在3期NSCLC頭對頭，該臨床試驗尚未招募，臨床進展同樣非常值得關(guān)注。

bintrafusp alfa兩項1期臨床數(shù)據(jù)

NCT02517398

A Phase I， Open-label， Multiple-ascending Dose Trial to Investigate the Safety， Tolerability，Pharmacokinetics， Biological and Clinical Activity of MSB0011359C in Subjects With Metastatic or Locally Advanced Solid Tumors and Expansion to Selected Indications.

NCT02699515

A Phase I， Open-label， Multiple-ascending Dose Trial to Investigate the Safety， Tolerability， Pharmacokinetics， Biological and Clinical Activity of MSB0011359C (M7824) in Subjects With Metastatic or Locally Advanced Solid Tumors With Expansion to Selected Indications in Asia.

如上文所述，NCT03631706和NCT03840902的臨床進展非常值得關(guān)注。就目前數(shù)據(jù)看，bintrafusp alfa具有潛在的更為優(yōu)異的PFS臨床收益（見下圖）。Bintrafusp alfa的臨床試驗布局上也能看出，膽道癌，3期/4期NSCLC是其重要的3項臨床試驗，若進展順利，bintrafusp alfa上市指日可待。

葛蘭素史克聯(lián)合默克共同開發(fā)

2019年2月5日，葛蘭素史克和默克聯(lián)合宣布雙方達成bintrafusp alfa全球合作開發(fā)協(xié)議，共同推進bintrafusp alfa在難治性腫瘤中的開發(fā)。

葛蘭素史克攜37億歐元入局，產(chǎn)品上市后，默克負責在美國的銷售，葛蘭素史克負責全球（除美國）的銷售，共負盈虧，五五分成。

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