前情回顧：經(jīng)過了那么多風(fēng)風(fēng)雨雨，可以說九九八十一難，F(xiàn)DA終于在《Kefauver-Harris修正案》出臺之后，拿到了幾乎屬于自己的一切。而由于KH修正案是在大風(fēng)大浪之后起草和實施的，以至于FDA對于藥品審評要求就是基于教條死板的法規(guī)和近乎完美的數(shù)據(jù)。但是，制藥行業(yè)是一個基于科學(xué)的行業(yè)，科學(xué)本身的特點就是其可以證偽性，藥物研發(fā)也是一個不斷試錯，以及風(fēng)險獲益評估的過程。當(dāng)時FDA的態(tài)度直接導(dǎo)致了大量有療效一致性并且經(jīng)濟效果更好的仿制藥無法上市。面對這樣的情況，共和黨參議員Orrin Hatch以及民主黨眾議員Henry Waxman站了出來，這次他們站在行業(yè)的一邊，開始挑戰(zhàn)FDA監(jiān)管的權(quán)威。

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       蛻變的白頭鷹（V）

       --從混亂之治到冰封王座

       五. 尷尬的仿制藥

       KH修正案出臺后，F(xiàn)DA的權(quán)力開始急劇擴張，隨之而來的，大量食品醫(yī)療相關(guān)的產(chǎn)品包括藥品，試劑，原輔料，中間體（那時候還沒有DMF，DMF是1989年出臺），藥品生產(chǎn)設(shè)備，人員，醫(yī)療器械，食品，保健品，煙草甚至微波爐（根據(jù)法規(guī)注冊行業(yè)協(xié)會（RAPS）的FDA相關(guān)教材描述，微波爐有時候可以作為**醫(yī)療器械。。。）及其相關(guān)銷售，廣告，不良反應(yīng)，上市后檢查，GMP核查，抽檢等等等等一系列工作需要詳細考慮。

       面對巨大的權(quán)力以及突然井噴式的監(jiān)管內(nèi)容，F(xiàn)DA當(dāng)時就好像一個本來已經(jīng)疲于奔命處理一般刑事案件的刑警，突然一夜之間，聽從祖國的召喚，配上一身豪華裝備，被送到伊拉克直接面對伊斯蘭國這樣的恐怖組織。這個可憐的刑警當(dāng)時連黑社會都沒抓過，直接就要駕駛著坦克去碾壓ISIS了。換了誰，估計都是一臉懵逼。于是，如同上文所說，這個反恐精英為了保證民眾的安全，采用了最嚴厲的手段，見到鬼鬼祟祟，縮頭縮腦的，二話不說，直接裝填彈藥，一炮就轟上去。

       在白頭鷹（IV）中說了KH修正案還有一個名字叫做"零風(fēng)險管制"。我一直認為，世界上最難評價的情況，就是好心辦壞事。對于籍籍無名的小蝦米，比如伯爵本人來說，那還可以挽回，陪個不是，低聲下氣求饒作揖。但是對于FDA這樣監(jiān)管這么大一個行業(yè)，并且是關(guān)系到國家民生的事情，那就不是這么簡單了。由于KH修正案的矯枉過正，無論是創(chuàng)新藥企業(yè)還是仿制藥企業(yè)，都背上了及其沉重的研發(fā)成本包袱，嚴重打擊了這兩種藥的研發(fā)和上市。

       對于創(chuàng)新藥而言，他們關(guān)注的是市場獨占期，更直接一點就是專利保護期。但是由于過于嚴格的審評機制和大量研發(fā)數(shù)據(jù)，安全性，有效性數(shù)據(jù)需要提供，不僅使得研發(fā)周期加長，審評時間也開始延長。雖然，KH修正案中說明了，60天批準，但是形勢比人強。當(dāng)時整個美利堅合眾國25%以上的藥品，食品，保健品，煙草，醫(yī)療器械，其安全和有效性都需要FDA的審批和監(jiān)管。哪怕是現(xiàn)在2018年的FDA，也不可能做到在60天之內(nèi)完成審評，更何況上世紀80年代的FDA？！人手，資金，辦公場所甚至放資料的檔案室都嚴重不足，這個直接導(dǎo)致了后來出現(xiàn)的非常嚴重的FDA腐敗窩案。當(dāng)然這個是后話了，另外這個鍋，當(dāng)時的美國總統(tǒng)羅納德里根同學(xué)也要背一下。這個八卦我們到下文再講?，F(xiàn)在回到目前的情況，審評時間的延長和研發(fā)的延長導(dǎo)致了專利期在上市后相對時間就縮短了，從1966年-1979年期間，美國的創(chuàng)新藥批準后，在專利保護之下的市場獨占期有14年縮短到9年。減少的5年，意味著創(chuàng)新藥公司會損失多少錢，而同時它們有必須多投入更多的經(jīng)費去獲得更過安全有效的數(shù)據(jù)。這樣創(chuàng)新藥開發(fā)的積極性就被嚴重打消。

       再來看看仿制藥。因為反恐精英沒有足夠經(jīng)驗區(qū)分善良百姓和恐怖分子，于是對待眼睛能看到的所有兩條腿走路的活人，結(jié)結(jié)實實來了個一刀切。這個幾乎是全世界所有監(jiān)管機構(gòu)的特色，我吃不準時候，寧可錯殺一千，不可放走一個。由于美國人的祖先都是來自歐洲的清教徒，做事情特別保守謹慎，仔細認真，所以對于仿制藥的要求和創(chuàng)新藥一模一樣，要求質(zhì)量安全性數(shù)據(jù)以及臨床有效性數(shù)據(jù)。而KH修正案還特別強調(diào)了，仿制藥即使是仿制其他已經(jīng)被其他仿制藥成功仿制，并且證明是安全有效的創(chuàng)新藥，也必須重新進行藥物臨床安全性和有效性研究。這句話有點拗口，換成大白話就是無論仿制什么藥，只要是地球上出現(xiàn)的，就必須做臨床試驗。當(dāng)時仿制藥公司的各位掌門人腦子里真是一萬頭草泥馬呼嘯而過！FDA這個坑貨！按照這個邏輯，老子直接去做創(chuàng)新藥啦！

       于是，如此監(jiān)管的惡果迅速出現(xiàn)，很多創(chuàng)新藥專利到期了，市場上沒有仿制藥出現(xiàn)，結(jié)果創(chuàng)新藥價格居高不下。同時雖然可以用于賺錢的專利時間縮短，但是沒有仿制藥的競爭，創(chuàng)新藥也沒有創(chuàng)新的壓力。雖然在1980年，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)問題不對，推出了所謂Paper NDA的要求。也就是對于仿制藥申報，可以使用文獻來替代試驗，當(dāng)然這個其實已經(jīng)有后來505（b）2和505（j）的雛形了，但是這個要求僅僅是針對1962年以前的藥品。而且，很多創(chuàng)新藥公司由于對數(shù)據(jù)的保密，文獻資料很有限。這里要提個小問題了，為什么是1962年以前的藥品呢？因為美國的仿制藥一致性評價（DESI）針對的產(chǎn)品就是1938年到1962年批準的4000個藥品。基于上述原因，美國1962年到1983年，整整21年時間，美國市場上僅有150中原研藥在銷售，到1983年，僅僅有35%的原研藥在專利到期后被仿制，而仿制藥市場僅僅占全美藥品市場的13%。

       再來看看FDA，1980年里根就任美國總統(tǒng)，當(dāng)時面對的一個大問題是美國政府的監(jiān)管過度，其實就是政府部門的臃腫，低效，官僚主義，人浮于事還有相互扯皮，美國人民去政府機構(gòu)辦事經(jīng)常遇到踢皮球。寫到這里，讓我們一起唾棄萬惡的美帝吧！里根政府解決監(jiān)管過度危機的方案中有幾個大膽的步驟，如: 不再成立新的監(jiān)管機構(gòu)、削減現(xiàn)有監(jiān)管機構(gòu)的預(yù)算、在各個機構(gòu)中安插保守派等。缺乏上級的支持、預(yù)算捉襟見肘，這使FDA 的局面很快就開始惡化。一向以科學(xué)和法規(guī)著稱的FDA，成為了滋生官僚習(xí)氣的泥潭。而由于經(jīng)常受到行業(yè)的吐槽，參議院勞工委員會開始介入FDA調(diào)查，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些重要藥品的申請被弄丟了，另一些申請則被擱置。審批程序顯示一團糟，權(quán)力的濫用，誤用甚至尋租比比皆是。

       按照劇情發(fā)展，這個時候是需要修改法案，或者新法案出臺的時候了。而基于美國藥品法案起草的那點流程，似乎還缺個東西。這個時候需要一件事情來觸發(fā)國會修訂法案。于是，著名的Bolar侵權(quán)案來了。

       下面我們就來簡單說說這個故事。現(xiàn)在請出故事主角，甲方：瑞士原研藥巨頭：羅氏；乙方：美國本土仿制藥小公司Bolar。當(dāng)時羅氏擁有安眠藥鹽酸**的美國專利（US3299053），該專利與1984年3月17日到期。而在1983年初，Bolar公司從加拿大Valeant進口了一批原料藥，準備生產(chǎn)制劑用于生物等效性試驗，再遞交仿制藥申報。于是1983年7月28日，羅氏跳了起來，開始對Bolar展開了專利侵權(quán)訴訟。這里順便帶一句，關(guān)于Valeant公司，目前在FDA的橙皮書上，Valeant的鹽酸**膠囊是參比制劑，商品名Dalmane，在中國國內(nèi)似乎只有一家在生產(chǎn)。如果有興趣開發(fā)，不要找錯了參比制劑。

       于是訴訟開始了，但是整個過程卻挺有意思。當(dāng)時案件的上訴法院是公司所在地的紐約東區(qū)地方法院，地方法院和了一把帶有明顯地方保護主義傾向的稀泥：當(dāng)時Bolar制藥公司僅僅是進行試驗，并不能證明試驗數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品申報，而美國專利法對實驗研究是不視為專利侵權(quán)的，因此，判定Bolar不侵權(quán)。

       Roche當(dāng)然不服，于是繼續(xù)上訴，二審上訴到美國聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）。CAFC代表的是全美國，而不是一個地方法院，于是東區(qū)地方法院的稀泥被掰開揉碎了，重新審判！ 在CAFC的辯論過程中，Roche談到了專利保護創(chuàng)新的重要性以及藥物的特殊性， 特別哭訴藥物獲得專利保護的實際時間過短，不利于藥物的創(chuàng)新。Bolar則拿出悲天憫人，痛心疾首的語氣表示，公眾利益的化才是藥品開發(fā)的最終目標，應(yīng)該支持仿制藥物的盡快上市。一番唇槍舌戰(zhàn)以后，CAFC做出如下判斷，伯爵在此給各位把潛臺詞解讀一下：

       1. 為藥品進行生物等效性試驗是有商業(yè)目的的；

       潛臺詞解讀：Bolar你就是為了賺錢，別和我扯那些有的沒的高尚道德

       2. 專利保護期終止前禁止仿制藥物的試驗研究實際上是變相延長了專利保護期；

       潛臺詞解讀：Roche你別得意，你也就是鉆了現(xiàn)在法律的空子，欺負我們美國本土的小公司，目前這個法律是不合理的，別看現(xiàn)在鬧得歡，小心將來拉清單。

       3. 社會利益與公眾利益化是國會的任務(wù)，可以通過立法解決，法院的任務(wù)是解釋和運用已經(jīng)存在的法律。

       潛臺詞解讀：我作為CAFC，就是一個司法機構(gòu)，我不立法，行業(yè)還有媒體別給我吐槽合法不合理之類的，這是國會的事，國會議員們代表了美國廣大勞動人民的利益，你們找他們?nèi)ィ?/p>

       4. 基于上述三點， Bolar公司進行生物等效性等試驗侵犯了羅氏公司的專利權(quán)。

       領(lǐng)導(dǎo)水平就是高！Bolar和Roche的訴訟到此結(jié)束，現(xiàn)在Roche可以退出伯爵的這個故事了，Bolar請先留步，在下文還有你的事情，啥事？你自己在后來做了啥心里沒點數(shù)嗎？先靠邊站一會。

       接下來就順理成章的事情了。1984年春天，共和黨參議員Orrin Hatch先在國會的口頭辯論上說服國會，使他們認可這個議案的必要性，之后在眾議院找到了盟友，來自民主黨的眾議員Henry Waxman。后者也是白宮衛(wèi)生小組委員會的主席。由于兩位議員都是來自于事醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的一線從業(yè)人員，于是他們很聰明就把所有利益相關(guān)方拉過來，坐下討論，只有創(chuàng)新藥廠商和仿制藥廠商達成共識，才能真正合作共贏，否則又是多方都輸?shù)木置妗６捎趧?chuàng)新藥廠商和仿制藥廠商當(dāng)時都是比較敏感，所以會議討論都是小范圍私密討論，大家關(guān)起門來放開了講，會議結(jié)束一出大門就所有都忘了。這樣也不需要估計行業(yè)內(nèi)的打擊報復(fù)或者公眾的非議。

       當(dāng)時參與討論的人員包括了Warner-Lambert 公司的CEO：Joe William；仿制藥公司代表：Bill Haddad，而Haddad本身也是一位自由黨政客，有豐富的政治（斗爭）經(jīng)驗；同時還有一位談判專家。在談判過程中，這些制藥公司的大佬們平時一直掛在嘴邊那些悲天憫人的職業(yè)道德，以患者為中心的理念，延續(xù)生命掃除疾病的終極目標等完全沒有涉及到。當(dāng)時反復(fù)拉鋸的焦點就是創(chuàng)新藥和仿制藥對利益分配的爭論，相互指責(zé)對方邏輯混亂并且貪得無厭。其實當(dāng)時創(chuàng)新藥的要求很簡單，延長專利期，縮短審評時間；仿制藥要求專利期仿制藥上市可能性，縮短審評時間。Hatch老先生拿出一份起草的草案，幾個人針對每一個標點符號都進行了唾沫星子橫飛的爭論，最終，創(chuàng)新藥認為通過相關(guān)議案對于他們而言是利大于弊，于是原則上同意了FDA加速審批仿制藥的觀點。自此以后，一切事情都步入正軌，雙方很快就達成了共識。

       從這一點我們看出，Hatch-Waxman的法案的初衷就是各方利益的重新分配并且達到平衡。但確實也只能這樣，制藥行業(yè)是特殊的商業(yè)，藥品屬于特殊的商品，但是其本質(zhì)還是商業(yè)和商品，這個無可避免就是獲得利益。只有把利益均衡分配了，才能讓各個相關(guān)方都心平氣和，達成共贏的局面。所以雖然在Hatch做調(diào)查時候，和許多醫(yī)生還有患者做過溝通，但是在閉門討論時，沒有邀請醫(yī)生或者患者代表參加，甚至討論過程中病患的利益都沒有涉及到。這么一看似乎比較冷酷無情，但是也恰恰是這一點，如果反過來看，凸顯美國立法的務(wù)實和直接，在場所有人都明白，只有在場的人都滿意了，這個行業(yè)才會好。

       其實這個HW法案在的理念在1978年就被提出來，就是所謂的專利補償。而后來繼任者里根總統(tǒng)也表示支持，并且起草議案。相關(guān)內(nèi)容先是在參議院獲得通過，但在眾議院卻未達到三分之二贊成的要求。盡管如此，此舉依然喚醒了人們對制藥行業(yè)的強烈關(guān)注。之后再1983年6月23日，該議案在參議院被重新提出來，7月19日Waxman在眾議院繼續(xù)提請討論。到了1984年在同年6 月28 日，參議院人力資源和勞工委員會舉行聽證會，參議員Orrin．Hatch、FDA 代理局長Mark Novitch 就議案內(nèi)容做了詳細匯報。9 月6 日，該議案在眾議院以362 贊成0 票反對獲得通過，進入下一輪討論；最終，在綜合平衡各利益相關(guān)方的觀點與建議后，塵埃落定：S．1538 議案，即《藥品價格競爭與專利期補償法案》于1984 年9 月24日由時任美國總統(tǒng)里根簽署頒布，成為公共法( Public Law No. 98-417, 98 Stat, 1585)。

       從Hatch-Waxman法案的立法過程，我們再一次看到了美國立法的特色。在1978年到1983年，盡管兩任總統(tǒng)都提出要修改專利補償以及相關(guān)藥品審評時間的問題，但是參眾兩院并沒有太大興趣，一方面是大家沒有被打疼；另一方面僅僅是高層在授意，但是行業(yè)并沒有介入；還有就是現(xiàn)有的法律雖然有不足，但是沒有體現(xiàn)出具體傷害的案例和實例。直到某一個故事發(fā)生，大家都知道疼了，于是1983年到1984年一年之內(nèi)，整個行業(yè)，監(jiān)管，立法，包括總統(tǒng)都認真參與進來，日以繼夜，迅速做出了相應(yīng)的調(diào)整。這個就是美國立法的特色，平時很慢，很懶散，大家各過各的，但是只要某一個按鈕被觸發(fā)了，立刻如同一臺機器開始高速運轉(zhuǎn)。再聊遠一點，這也是整個美國這個國家的特色，平時維持了一個僅僅滿足日常需要的情況上進行運轉(zhuǎn)，保證一切都有序安全，但是只要收到外來威脅或者刺激，那開足馬力以后，爆發(fā)出的能量估計全世界都擋不住。具體例子就是日本偷襲珍珠港，沒想到會把整個美國的工業(yè)潛力激發(fā)出來，結(jié)果航母像下餃子一樣從船廠開到太平洋，一直到戰(zhàn)爭結(jié)束包括重型，輕型以及護航航母造了147艘！另外還有一個事情，也是值得我們關(guān)注的，雖然我們一直在說再過幾年GDP超過美國，但是要知道美國目前的GDP是基于符合美國需求的產(chǎn)量在計算出來的，如果美國和我們國家一樣舉全國之力搞發(fā)展促生產(chǎn)，對于其他不管不顧的話，那美國的GDP估計又是另外一個故事了。

       回到Hatch-Waxman法案，整個法案其實包括了五個方面：我在這里就不把原文放上來，只是用自己的描述給大家解釋一下了

       1. 仿制藥簡化申請程序

       仿制藥申請人可以使用文獻數(shù)據(jù)替代藥理毒理等臨床前研究，利用生物等效性數(shù)據(jù)來證明臨床療效的等效。之前的藥理毒試驗和臨床試驗要求就免了吧。于是仿制藥的研發(fā)時間可以縮短，而審評時間也可以縮短（不需要看那么多資料了）

       2. 專利鏈接制度

       這個需要仔細講一下，因為對于我們國家來說，也是一個非常好的參考。在申請人申報仿制藥申請時候，需要對于橙皮書的產(chǎn)品專利進行說明。（橙皮書就是FDA把已經(jīng)上市的產(chǎn)品收集起來的一本冊子，對于某一個產(chǎn)品，會注明參比制劑，仿制藥，并且用AB之類來表示臨床等效或者不等效，篇幅原因，在之后的連載中會仔細說一下。）

       專利說明分成四種

       （1） 橙皮書中沒有該產(chǎn)品專利

       （2） 橙皮書中相關(guān)產(chǎn)品專利已經(jīng)到期

       （3） 申明在原研專利到期前，該仿制藥不上市

       （4） 仿制藥開發(fā)未侵權(quán)，或者該專利被證明無效。

       這里面，第（4）類情況可以再深入解釋一下：

       其實第（4）類就是鼓勵仿制藥企業(yè)不要想著模仿，要仿中有創(chuàng)，勇于去挑戰(zhàn)專利，甚至破了專利！仿制藥企業(yè)必須通知原研企業(yè)也就是專利持有人，如果專利持有人在收到通知后45天未提起訴訟，F(xiàn)DA可以批準該仿制藥。如果提起訴訟，F(xiàn)DA將在接下來30個月內(nèi)，暫停仿制藥審評，直到30個月到期或者法院判決后，才決定該仿制藥申請的是否被批準。但是，如果原研企業(yè)在FDA批準之后才提起訴訟，也就是在法律戰(zhàn)開始之前，仿制藥被批準了，那么原研企業(yè)無權(quán)追溯損失。還有就是如果仿制藥企業(yè)通過（4）類情況提出申請，并且被FDA批準，那么可以享受180天的市場獨占期。在這6個月的時間內(nèi)，仿制藥企業(yè)可以獲得正常銷售5-10被的收益！

       3. 新藥申請程序（NDA）

       這個描述比較復(fù)雜，總的來說企業(yè)遞交新藥申請必須提供完整的研究數(shù)據(jù)，包括藥學(xué)，藥理毒理資料和臨床資料，當(dāng)然還有其他比如說明書，包裝標簽，專利之類。這些東西在藥品批準后30天內(nèi)向FDA登記，F(xiàn)DA會把這些信息記錄到橙皮書上，一方面給仿制藥企業(yè)做參考，另一方面也是給仿制藥企業(yè)和原研藥公司將來打?qū)＠偎緶蕚洳牧稀?/p>

       不過呢，按照伯爵的經(jīng)驗，如果30天內(nèi)不上傳這些資料，也沒什么大事，F(xiàn)DA不會來找你，可能他們太忙了，沒時間考慮我這樣的路人甲。但是如果很多企業(yè)都不上傳，就會出現(xiàn)一個問題，橙皮書上的內(nèi)容會有缺失，所以各位親愛的讀者去看看橙皮書，會發(fā)現(xiàn)有空白的，或者有些產(chǎn)品根本查不到，就是這個原因。各位制藥業(yè)的大咖們，為了我們這些小蝦米，小角色可以更好的利用橙皮書，請各位要及時上傳信息呀。謝謝啦！

       4. 專利補償制度

       對于原研產(chǎn)品批準上市后，可以補償期一定的專利時間，從而彌補該產(chǎn)品在FDA審評過程中消耗的時間。補償?shù)臅r間最長不過5年，并且從藥品批準時間開始計算剩余的有效專利時間加上補償專利的時間，總和不得過14年。

       這一點就體現(xiàn)出FDA的擔(dān)當(dāng)，因為審評過程消耗時間，這個時間是政府工作的原因，因此作為監(jiān)管方，我接受行業(yè)的批評和意見，并且以政策的方式補償給行業(yè)相應(yīng)的損失。

       5. Bolar例外制度

       這個制度看看名字直到來源于Bolar vs 羅氏那次訴訟，簡單來說就是當(dāng)原研產(chǎn)品專利未到期，但是仿制藥廠商可以進口，制造和使用該專利藥品的專利進行試驗，這個試驗數(shù)據(jù)的目的就是為了支持最終的仿制藥申報，這種行為不屬于專利侵犯行為。

       6. 市場獨占期

       對于首仿藥，新藥以及新適應(yīng)癥的產(chǎn)品，批準以后可以給與市場獨占期，獨占期和專利無關(guān)，也就是說專利過期的產(chǎn)品任然可以享有獨占期。

       上述六大條目就是著名的Hatch-Waxman法案的主要內(nèi)容，當(dāng)然還有很多細節(jié)要求，這里不展開?？赐赀@個，伯爵是覺得，從法規(guī)角度出發(fā)，無論仿制藥還是原研藥企業(yè)，都是可以心滿意足了，同時也給了FDA喘一口氣的機會，沒有必要再那么死扣數(shù)據(jù)，矯枉過正了，而整個仿制藥行業(yè)，以及美國民眾的藥物緊缺問題，美國政府的醫(yī)療報銷預(yù)算可以得到緩解了。

       但是，一般劇情發(fā)展到這個時候，基本就應(yīng)該是大結(jié)局了，王子和公主從此可以過上沒羞沒臊的生活了。果然，當(dāng)大家都覺得仿制藥會接著Hatch-Waxman法案這個東風(fēng)，一飛沖天時候，誰也沒有想到，Hatch-Waxman法案實施以后，FDA和幾個仿制藥企業(yè)還真做了一些沒羞沒臊的事情，以至于幾乎把美國整個仿制藥行業(yè)打入萬劫不復(fù)的懸崖深淵。

       敬請期待蛻變的白頭鷹（VI）：仿制藥丑聞

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