近日，常州千紅生化制藥收到國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的那屈肝素鈣注射液藥品注冊批件，該產(chǎn)品的獲批生產(chǎn)將對低分子肝素產(chǎn)業(yè)業(yè)績的提升產(chǎn)生積極的影響。自此，那屈肝素鈣在國內(nèi)市場將形成愛爾蘭阿斯彭醫(yī)藥(Aspen Pharma Trading Limited)、煙臺東誠北方制藥、南京健友生化制藥、河北常山生化藥業(yè)、天津生物化學制藥等6家競爭的格局。
國內(nèi)抗血栓形成藥物
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年中國公立醫(yī)療機構心血管系統(tǒng)終端市場為1145.86億元，同比上一年增長8.57%，抗血栓形成藥物為261.28億元，同比上一年增長2.22%。筆者預計，2018年中國公立醫(yī)療機構抗血栓形成藥物將達到近290億元市場規(guī)模，成為國內(nèi)心血管藥品市場的重要品種。
抗血栓形成藥物由直接凝血酶抑制劑(達比加群酯、阿加曲班、比伐蘆定、水蛭素和重組水蛭肽)、間接凝血酶抑制劑(標準肝素及低分子肝素)和新一代抗凝、抗血小板藥物構成。
近半個世紀以來，間接凝血酶抑制劑在臨床中應用廣泛，主要用于急性冠脈綜合征的抗凝治療。盡管在新一代抗凝、抗血小板藥物逐年走強的形勢下，肝素及低分子肝素憑借其活性可預測，對血小板影響小，安全性優(yōu)于普通肝素等優(yōu)點，成為臨床中的重要品種。
我國低分子肝素系列藥物市場
隨著醫(yī)學研究的快速發(fā)展，人們對肝素及低分子肝素在抗凝、抗血栓的臨床治療中的重要作用有了進一步的認識，這推動了我國肝素系列產(chǎn)品的質(zhì)量升級，而肝素產(chǎn)品的合理布局，對國內(nèi)肝素生產(chǎn)企業(yè)具有重要的意義。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年中國公立醫(yī)療機構低分子肝素系列藥物市場為44.85億元，同比上一年增長20.55%，國內(nèi)企業(yè)中河北常山生化藥業(yè)2017年銷售額達到了10.04億元，在國內(nèi)銷售占比中排名第一，賽諾菲的依諾肝素鈉注射液（商品名克賽）居第二位，銷售額為8.21億元，愛爾蘭阿斯彭醫(yī)藥的那屈肝素鈣注射液（商品名速碧林）以4.82億元的銷售額位居第三。
銷售過億的肝素制劑品牌中，南京健友生化制藥增速迅猛，2017年銷售額增長率達到了145.36%。筆者預計，2018年中國公立醫(yī)療機構低分子肝素系列藥物將達到55億元市場規(guī)模。
我國是肝素類產(chǎn)品重要產(chǎn)地
我國是全球第一大生豬飼養(yǎng)國，也是全球肝素原料藥出口國。依托國際市場對肝素的巨大需求，肝素原料藥出口已成為我國一些企業(yè)的主要收入來源。我國肝素類產(chǎn)品行業(yè)集中度較高，已形成了深圳海普瑞、煙臺東誠、南京健友、河北常山、常州千紅為TOP5生產(chǎn)基地，這五大企業(yè)出口總額占外貿(mào)出口市場的40%以上。
2013年11月25日，國家藥監(jiān)局藥審中心化藥臨床二部發(fā)布《關于仿制的低分子量肝素類產(chǎn)品新增技術要求的意見》。參照2011年10月，美國FDA發(fā)布了《依諾肝素鈉草案》，對仿制的低分子量肝素類產(chǎn)品提出了更為明確的技術要求。
低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類低分子量肝素，具有更強的抗凝效能，對血小板功能影響少、副作用小、皮下注射吸收好、體內(nèi)半衰期較長等諸多優(yōu)點，在臨床被廣泛應用。
國外原研低分子肝素品種只有依諾肝素、那曲肝素和達肝素，國內(nèi)外生產(chǎn)工藝、化學結構不等同，臨床療效和適應證也存在差異，我國低分子肝素仿制藥品種能否達到標準療效，通過安全性考驗，將通過評價得到證實。
肝素市場國產(chǎn)挑戰(zhàn)洋品牌
2018年，醫(yī)院用肝素系列藥物產(chǎn)品的30家廠商中，外資公司有4家（賽諾菲、阿斯彭(Aspen)、輝瑞和阿爾法韋士曼），國內(nèi)廠家有26家。外資品牌藥物銷售額占醫(yī)院肝素總額47.20%，國產(chǎn)肝素系列藥物占據(jù)了52.80%的市場份額，基本呈現(xiàn)“平分秋色”局面。
近幾年，國產(chǎn)低分子肝素注射劑生產(chǎn)企業(yè)進入肝素領域，南京健友、煙臺東誠、成都百裕、天津生化、江蘇大同盟、蘇州二葉、北京雙鷺的銷售取得了實質(zhì)性進展。
隨著國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)綠色通道的順暢，低分子肝素注射劑注冊速度逐年加快，逐漸完善該類藥物的市場格局。2016年新批準了北京雙鷺藥業(yè)的依諾肝素鈉注射液，河北常山生化藥業(yè)、天津市生物化學制藥的那屈肝素鈣注射液。2017年11月29日批準了東營天東制藥的依諾肝素鈉注射液，2018年5月23日批準了江蘇恒瑞醫(yī)藥的磺達肝癸，2019年2月22日批準了常州千紅生化的那屈肝素鈣注射液。
低分子肝素面對的機遇和挑戰(zhàn)
低分子肝素系列藥物由注射劑主導市場，銷售市場主要在公立醫(yī)療終端，即城市公立醫(yī)院，縣級公立醫(yī)院，而基層終端、零售藥店基本沒有市場。隨著注射劑一致性評價的推進，在“4+7”帶量采購方法逐漸成熟后，低分子肝素制劑競爭激烈。
2017年12月22日，CDE發(fā)布《已上市化學仿制藥注射劑一致性評價技術要求(征求意見稿)》，雖然只是“技術要求”文件，未明確具體執(zhí)行時間及節(jié)點，還是讓注射劑生產(chǎn)廠家如履薄冰。
據(jù)分析認為，由于注射劑的一致性評價時無需進行BE試驗，因此評價成本略低，但在處方工藝、輔料、包裝、工藝控制等方面要求較為嚴格，通過一致性評價仍有較大難度。
國產(chǎn)合成肝素的上市是對生化肝素的挑戰(zhàn)，此外抗凝小分子口服藥物阿哌沙班、利伐沙班、達比加群酯和替格瑞洛等四大金牌品種也擠壓肝素市場的水分。
近年來，雖然國際市場對肝素原料藥的需求穩(wěn)定增長，但是歐美生產(chǎn)企業(yè)對資源的利用率使得市場趨近飽和，國內(nèi)肝素原料藥企業(yè)因在國際市場上競爭力較小，而轉(zhuǎn)向國內(nèi)肝素下游市場。而在國內(nèi)環(huán)保壓力加大，人力成本和公用系統(tǒng)及二次能源費用的增長等多重因素的制約下，國內(nèi)肝素市場競爭進入白熱化程度。
國家藥監(jiān)局批準的達肝素鈉、那屈肝素鈣和依諾肝素鈉
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