3月21日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊NEJM同時(shí)發(fā)布了兩篇論文，報(bào)道了PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合療法用于一線(xiàn)治療晚期腎細(xì)胞癌相關(guān)的進(jìn)展。

圖片來(lái)源：NEJM

       論文一[1]題為“Avelumab plus Axitinib versus Sunitinibfor Advanced Renal-Cell Carcinoma”，報(bào)道了代號(hào)為JAVELIN Renal 101的III期研究。該研究納入了先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者，將Bavencio+axitinib（阿昔替尼）與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物sunitinib（舒尼替尼）進(jìn)行了對(duì)比。

       患者以1:1的比例隨機(jī)分組。Bavencio+axitinib組患者每2周靜脈注射1次Bavencio 10mg/kg，此外每日2次口服axitinib 5mg；sunitinib組患者每日1次口服sunitinib 50 mg，持續(xù)給藥4周（6周一個(gè)療程）。兩個(gè)獨(dú)立的主要終點(diǎn)是PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是所有患者的無(wú)進(jìn)展生存期，其它終點(diǎn)包括客觀緩解和安全性。

       共有886名患者接受了評(píng)估，其中442名患者接受了Bavencio+ axitinib聯(lián)合治療，444名患者接受了sunitinib治療。560名PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，Bavencio+ axitinib組和sunitinib組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8和7.2個(gè)月；而納入所有患者一起統(tǒng)計(jì)時(shí)，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8和8.4個(gè)月。

圖片來(lái)源：NEJM

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       在PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，Bavencio+axitinib組和sunitinib組的客觀緩解率分別為55.2%和25.5%；而納入所有患者一起統(tǒng)計(jì)時(shí)，兩組的客觀緩解率分別為51.4%和25.7%。

       Bavencio+axitinib組和sunitinib組的總體不良事件發(fā)生率分別為99.5%和99.3%；兩組≥3級(jí)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為71.2%和71.5%。

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       研究小組認(rèn)為：這些數(shù)據(jù)表明，Bavencio+axitinib作為一線(xiàn)療法較sunitinib作為一線(xiàn)療法可使晚期腎細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。

       論文二[2]題為“Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma”，報(bào)道了開(kāi)放標(biāo)簽、III期KEYNOTE-426研究的結(jié)果。

       該研究中，861例先前未接受過(guò)治療的晚期腎細(xì)胞癌患者按1:1隨機(jī)分組。Keytruda+axitinib（n=432）治療組每3周1次靜脈注射Keytruda 200mg，每日2次口服axitinib 5 mg；sunitinib組患者每日1次口服sunitinib 50 mg，持續(xù)給藥4周（6周一個(gè)療程）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是意向性治療（ITT）人群的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期；關(guān)鍵次要終點(diǎn)是客觀緩解率。

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       中位隨訪(fǎng)12.8個(gè)月后，Keytruda+axitinib組第12個(gè)月的存活患者比例約為89.9%，sunitinib組為78.3%。Keytruda+axitinib組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15.1個(gè)月，sunitinib組為11.1個(gè)月。兩組的客觀緩解率分別為59.3%和35.7%。Keytruda聯(lián)合axitinib治療的益處與PD-L1的表達(dá)無(wú)關(guān)。Keytruda+axitinib組 ≥3級(jí)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為75.8%，sunitinib組為70.6%。

       總結(jié)來(lái)說(shuō)，研究者們認(rèn)為，在先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者中，與用sunitinib治療相比，Keytruda+axitinib聯(lián)合治療使得患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，客觀緩解率更高。

       在PD-1/PD-L1抗體的競(jìng)爭(zhēng)中，適應(yīng)癥大戰(zhàn)非常激烈。收獲最多的Keytruda已拿下十多個(gè)癌種（上表），但目前已被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌治療的PD-1/PD-L1抗體只有Opdivo。

       去年4月，NEJM雜志也披露了Opdivo聯(lián)合Yervoy（ CTLA-4抗體）治療晚期腎細(xì)胞癌的數(shù)據(jù)[3]。

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       代號(hào)為CheckMate 214 的III期研究比較了Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療與sunitinib對(duì)先前未接受治療的透明細(xì)胞晚期腎細(xì)胞癌的療效?；颊咭?:1的比例隨機(jī)分組，分別接受Opdivo+Yervoy或sunitinib治療。Opdivo 3mg/kg和Yervoy 1mg/kg靜脈注射每3周1次，注射4次后，再注射Opdivo 3mg/kg每2周1次。Sunitinib的給藥方式與JAVELINRenal 101試驗(yàn)相同。共同主要終點(diǎn)為預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)中等或較差的患者的總生存期、客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期。

       1096名患者中，有550名患者被分配到Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組，546名患者被分配到sunitinib組。兩組預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)中等或較差的患者分別為425人和422人。對(duì)這類(lèi)患者中位隨訪(fǎng)25.2個(gè)月后，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組的18個(gè)月總生存率為75%，sunitinib組為60%；Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組的中位總生存期未達(dá)到，sunitinib組為26個(gè)月。兩組的客觀緩解率分別為42%和27%，CR分別為9% 和 1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.6個(gè)月和8.4個(gè)月。

圖片來(lái)源：NEJM

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       Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組有93%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件，sunitinib組為97%。3級(jí)或4級(jí)不良事件分別發(fā)生在46%和63%的患者中。此外，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組有22%的患者因治療相關(guān)的不良事件停藥，sunitinib組為12%。

       基于這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是：在治療預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)中等或較差的先前未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌時(shí)，與用sunitinib治療相比，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療使患者獲得了更高的總生存率和客觀緩解率。

       腎細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型，占腎癌患者的70%左右。盡管晚期腎細(xì)胞癌有相應(yīng)的治療藥物，但患者的預(yù)后仍非常差。大約20%-30%的腎細(xì)胞癌患者在初次確診時(shí)已經(jīng)處于轉(zhuǎn)移的晚期，這類(lèi)患者的5年生存率大約為12%。

       在過(guò)去的10多年里，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療有兩次重大突破：一是VEGF抑制劑；二是檢查點(diǎn)抑制劑。2007年，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明VEGF抑制劑sunitinib優(yōu)于IFN-α，之后sunitinib成為一線(xiàn)治療的新標(biāo)準(zhǔn)。2015年，Opdivo被證明優(yōu)于everolimus，并很快成為VEGF抑制劑治療失敗后的二線(xiàn)療法。2018年，F(xiàn)DA基于CheckMate 214研究的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)Opdivo+Yervoy聯(lián)合療法一線(xiàn)治療晚期腎細(xì)胞癌。

       目前，默沙東、輝瑞/默克分別已向FDA遞交Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib一線(xiàn)治療晚期腎細(xì)胞癌的上市申請(qǐng)，且Bavencio+ axitinib已獲得突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)定審批期限是2019年6月。

       以上3項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比

       對(duì)于如何選擇以上三種聯(lián)合治療方案，NEJM在一篇文章中做了分析（表1總結(jié)了這些試驗(yàn)中所有患者群體的主要特征和結(jié)果）。文章指出，三項(xiàng)試驗(yàn)有同樣的對(duì)照——sunitinib。比較Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib試驗(yàn)表明，盡管Keytruda試驗(yàn)中預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)良好的患者比例更高，但兩種聯(lián)合療法的無(wú)進(jìn)展生存期和客觀緩解率非常相似；不過(guò)，雖然兩項(xiàng)試驗(yàn)的隨訪(fǎng)時(shí)間相似，但接受Keytruda+axitinib聯(lián)合治療的患者總生存期顯著更長(zhǎng)。這可能與PD-1抗體的長(zhǎng)期效應(yīng)有關(guān)。與Keytruda和Bavencio試驗(yàn)相比，“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療”并未使無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，但總生存期顯著延長(zhǎng)，更重要的是，該試驗(yàn)中，CR更高。

       文章最后還討論了用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的生物標(biāo)志物。一些研究表明，血管生成、效應(yīng)T細(xì)胞響應(yīng)、IFN-γ響應(yīng)以及骨髓炎癥基因表達(dá)特征可能有助于預(yù)測(cè)患者對(duì)VEGF抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的響應(yīng)。此外，先前也有研究表明，PD-L1陽(yáng)性也可能預(yù)示著免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的增加。以上三項(xiàng)試驗(yàn)中用于評(píng)估陽(yáng)性率的方法各不相同，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療在PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中有效率非常高，但Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib試驗(yàn)并未報(bào)道這樣的結(jié)果。

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