2019年將有多項創(chuàng)新藥上市，其中不乏可能達到重磅藥（blockbuster drug）資格的產(chǎn)品。哪些新藥可能成為未來的重磅藥物，這些新藥又有什么特點？今天藥明康德微信團隊將與讀者分享這7款藥物的相關信息。

       Upadacitinib

       適應癥：類風濕關節(jié)炎

       研發(fā)機構：艾伯維（AbbVie）

       類風濕關節(jié)炎影響了全球約2370萬人，是一種炎癥性慢性疾病。在發(fā)達國家中，成年人發(fā)病率在0.5%到1%之間，中年發(fā)病率，女性發(fā)病率是男性的2.5倍。在2013年，有3.8萬人死于該病。雖然該疾病的病因尚未完全得到澄清，但可能受遺傳和環(huán)境因素的綜合影響，導致身體的免疫系統(tǒng)攻擊關節(jié)，引發(fā)疾病。

       由艾伯維開發(fā)的upadacitinib是一種在研口服Janus激酶亞型1（JAK1）選擇性抑制劑。JAK屬于細胞質(zhì)酪氨酸激酶家族，其功能是傳導細胞因子（如干擾素）介導的信號，共有四種JAK亞型，亞型之間有重疊的結合對象。這種激酶家族的抑制劑已經(jīng)顯示出治療某些炎癥性和自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕關節(jié)炎和克羅恩?。┑墓πАＨ欢?，第一代藥物缺乏亞型選擇性，導致藥物的劑量依賴性副作用。Upadacitinib是第二代Janus激酶抑制劑，其對JAK1亞型具有高度選擇性。

       Upadacitinib治療類風濕關節(jié)炎的新藥申請已經(jīng)在今年2月被FDA接受，并且獲得了優(yōu)先審評資格。這一申請是基于它在包括4000名中重度類風濕關節(jié)炎患者的3期臨床試驗SELECT中的積極表現(xiàn)。

       除了治療類風濕關節(jié)炎以外，這款在研新藥還在多項3期臨床試驗中用于治療潰瘍性腸炎、銀屑病關節(jié)炎、克羅恩病，以及特應性皮炎等多種炎癥性疾病。因此，它的適應癥有望進一步擴展。

       Zolgensma

       適應癥：脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）

       研發(fā)機構：諾華（Novartis），AveXis

       SMA是由于SMN1基因缺陷或缺失造成的遺傳疾病。由于SMN1基因不能正常工作，1型SMA嬰兒迅速失去掌管肌肉功能的運動神經(jīng)元。這會導致患者無法進行呼吸、吞咽、說話和行走等基本功能。如果不接受治療，嬰兒的肌肉會出現(xiàn)進行性肌無力，最終導致癱瘓或死亡?；颊咄ǔo法活過兩周歲。

       Zolgensma是諾華和AveXis公司共同開發(fā)的基因療法，它使用AAV9病毒載體將表達正常SMN蛋白的轉(zhuǎn)基因?qū)牖颊叩募毎校屗鼈兡軌蛏蒘MN蛋白。Zolgensma已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定，孤兒藥資格和快速通道資格。

       在名為START的1期臨床試驗中，15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治療。在24個月的隨訪時，所有患者都仍然活著，而且不需要呼吸機永久協(xié)助呼吸。92%接受治療劑量Zolgensma治療的患者能夠在不接受協(xié)助的情況下，自主維持坐姿超過5秒。這是1型SMA患者從未達到的里程碑。這款基因療法有潛力為接受治療的患者帶來持續(xù)長久的療效。目前這一療法正在接受FDA的審評，預計在4月將獲得回復。

       除了最嚴重的1型SMA以外，SMA還包括發(fā)作較晚，癥狀較輕的2，3，4型SMA。目前諾華正在進行臨床研究，檢驗Zolgensma治療其它類型SMA的療效。

       Roxadustat

       適應癥：腎性貧血

       研發(fā)機構：阿斯利康（AstraZeneca），F(xiàn)ibroGen，安斯泰來（Astellas）

       腎性貧血為慢性腎 臟?。–KD）腎功能失代償期主要并發(fā)癥之一。隨著CKD的進展，CKD相關貧血的患病率和嚴重程度逐漸增加。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，患者乏力嚴重，生活質(zhì)量低下。無論是透析還是非透析CKD患者，發(fā)病率和死亡率都非常高。CKD可發(fā)病于任何年齡，老年人中更為常見。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國大約有1.195億CKD患者。中國接受透析的CKD人群超過40萬，而且以兩位數(shù)的增幅快速增長，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。

       目前腎性貧血的標準治療方法為促紅細胞生成素（EPO）替代療法，使用阿法依伯汀等紅細胞生成刺激劑（ESA）加靜脈鐵劑，可有效提高CKD患者血紅蛋白（Hb）含量，改善臨床癥狀。然而最近研究表明ESA療法可能增加患者的心血管疾病風險。

       Roxadustat是一種“first-in-class”低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI）。低氧誘導因子（HIF）的生理作用不僅使EPO表達增加，也能使EPO受體以及促進鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達增加。Roxadustat通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。

       這款新藥在去年12月在中國首次獲得批準。預計阿斯利康將在今年上半年向美國FDA遞交新藥申請。

       Ultomiris（ravulizumab）

       適應癥：陣發(fā)性睡眠行血紅蛋白尿（PNH）

       研發(fā)機構：Alexion

       PNH是一種罕見血液疾病，患者由于缺乏保護血紅細胞不被自身免疫系統(tǒng)損壞的特定蛋白，導致患者血紅細胞破裂和毀壞（又稱為溶血）。這些患者可能由于身體的應激反應突然出現(xiàn)疾病發(fā)作，血紅細胞會被過早毀壞，導致感染或脫力。這種疾病發(fā)作可以重復出現(xiàn)。發(fā)病時，患者的其它癥狀包括：嚴重貧血、非常疲憊、呼吸急促、血尿、腎病和重復出現(xiàn)的疼痛。

       Alexion公司的Ultomiris是繼該公司的重磅PNH藥Soliris之后的第二代產(chǎn)品。Soliris和Ultomiris同為人源化抗補體C5單克隆抗體。Ultomiris的設計讓它具有比Soliris更長的半衰期，患者只需每8周接受一次治療，就可以控制溶血的發(fā)生。

       Ultomiris去年12月獲得FDA批準治療PNH，今年一月已經(jīng)上市。除了治療PNH以外，Ultomiris還可以用于治療其它補體系統(tǒng)介導的疾病，其中包括非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。Ultomiris在治療aHUS的3期臨床試驗中已經(jīng)獲得積極試驗結果。預計不久將在美國，歐盟和日本遞交監(jiān)管申請，有望進一步擴展它的適應癥范圍。

       Skyrizi（risankizumab）

       適應癥：銀屑?。ㄅＦぐ_）

       研發(fā)機構：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），艾伯維

       銀屑病是皮膚上出現(xiàn)的慢性免疫性疾病。它是一種非傳染性疾病，可加速皮膚細胞的生長，并導致皮膚出現(xiàn)厚厚的鱗屑區(qū)域。最常見的銀屑病形式為斑塊型銀屑病，影響大約80-90%的銀屑病患者。斑塊型銀屑病通常表現(xiàn)為紅色、凸起的皮膚區(qū)域覆蓋有片狀白色鱗片，可能會發(fā)癢、疼痛，并可能導致皮膚開裂和流血。許多患者需要持續(xù)生活在這種疾病帶來的痛苦中，他們急需有效的治療來緩解疾病，提高生活質(zhì)量。

       Risankizumab是艾伯維公司研發(fā)的IL-23抑制劑，它通過與IL-23的p19亞基相結合，能夠有選擇性地阻斷IL-23信號通路。IL-23是炎癥過程中的一個關鍵細胞因子，它與多種慢性免疫介導疾病相關。

       在與多項銀屑病療法對比的3期臨床試驗中，Skyrizi表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，患者銀屑病免疫及嚴重度指數(shù)（PASI）改善90%的比例達到75%左右。這款新藥的上市申請已經(jīng)在去年遞交給美國，歐洲和日本的監(jiān)管機構。今年3月1日，它獲得了歐洲EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）的支持。FDA預計在今年4月25日之前對它的新藥申請做出回復。

       除了治療銀屑病，Skyrizi還在臨床試驗中用于治療銀屑病關節(jié)炎、哮喘、克羅恩病和潰瘍性腸炎。因此，這款新藥的適應癥仍然有可能進一步擴展。

       AR-101

       適應癥：花生過敏

       研發(fā)機構：Aimmune

       約有1500萬美國人和1700萬歐洲人食物過敏，而且人數(shù)還在持續(xù)增加?；ㄉ^敏是最常見的食物過敏之一，在美國和歐洲影響600萬人的生活。最近的一項研究估計，美國有超過170萬兒童對花生過敏。食物過敏患者有時會遇到嚴重或潛在危及生命的反應。常見癥狀可能包括蕁麻疹、腫脹、嘔吐、腹痛、呼吸困難或血壓降低。據(jù)統(tǒng)計大約80%的花生過敏會持續(xù)一生。目前沒有治療這一過敏的療法，患者唯一的選擇是避免一切花生類制品，并且攜帶腎上腺素針劑來緩解嚴重過敏反應。

       AR101（使用GMP標準生產(chǎn)的12％脫脂花生粉制劑）是一種新型花生衍生的口服生物制劑，一個膠囊中包含300 mg花生蛋白。此前的研究表明，系統(tǒng)性引入少量花生過敏原，然后逐漸增加劑量，可以預防或減弱全身過敏反應。這可以降低患者在意外接觸花生制品時的風險。

       為期一年的名為PALISAD的3期臨床試驗結果表明，AR101達到了試驗的主要終點和關鍵次要終點。一?；ㄉ牡鞍缀看蠹s為250-300 mg。在AR101組，67%的患者可耐受的花生蛋白劑量達到等同于2粒花生（相當于累計耐受3-4?；ㄉ剩?，而安慰劑組這一比例為4%。在AR101組，50%的患者可以耐受的花生蛋白劑量可達到等同于3-4粒花生（相當于累計耐受7-8?；ㄉ剩?。AR101還改善花生過敏的次數(shù)和嚴重程度。

       美國FDA已經(jīng)授予AR-101突破性療法認定。日前，AR-101的BLA已經(jīng)被FDA接受。如果獲得批準，它將成為第一款專門治療花生過敏的療法。去年12月，Aimmune公司已經(jīng)開展臨床試驗，在1-3歲兒童中檢驗AR-101的療效。由于花生過敏對年幼兒童的影響最為嚴重，而且他們通常無法自律避免接觸花生制品，因此AR-101可能在幫助年幼兒童避免嚴重花生過敏反應方面具備潛力。

       LentiGlobin

       適應癥：β-地中海貧血

       研發(fā)機構：bluebird bio

       β地中海貧血癥是由于編碼β珠蛋白的基因出現(xiàn)突變而導致的一類遺傳性血液疾病。嚴重患者如果沒有得到及時治療，在生命的最初幾年可導致死亡，他們需要頻繁接受輸血治療，成為輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）。盡管對疾病的常規(guī)控管取得了進展，包括終生頻繁輸血和鐵螯合療法，但仍有很多重大的醫(yī)療需求并未得到滿足，例如嚴重發(fā)病和早期死亡的風險。目前，治療TDT的先進療法是異體造血干細胞移植(HSCT)。HSCT的并發(fā)癥包括由治療而導致的死亡、移植物衰竭、移植物抗宿主疾病和機會性感染的重大風險，特別是由非直系血親匹配的HSCT。

       LentiGlobin療法收集患者自己的造血干細胞，通過基因工程導入能夠生成正常β珠蛋白的基因，然后將改造過的細胞輸回患者體內(nèi)，從而達到潛在治愈疾病的效果。FDA還為LentiGlobin頒發(fā)了突破性療法認定，用于治療輸血依賴性β-地中海貧血患者（TDT）。此外LentiGlobin還獲得了FDA的快速通道資格和EMA的PRIME資格。LentiGlobin的監(jiān)管申請去年10月被歐盟接受，用于治療TDT患者。

       不同基因型β-地中海貧血患者的癥狀嚴重程度不同，無法產(chǎn)生任何β珠蛋白的基因稱為β0基因。攜帶兩個β0基因拷貝的患者癥狀最為嚴重。這款基因療法目前仍然在多項臨床試驗中接受檢驗治療不同基因型的β-地中海貧血患者。使用LentiGlobin治療鐮狀細胞貧血癥的臨床試驗也獲得了積極結果。

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