制藥工業(yè)是一項長周期、高風險和高競爭的行業(yè)，如何提高藥物研發(fā)的質量是現(xiàn)代制藥企業(yè)面臨的共通課題。根據(jù)阿斯利康報道的數(shù)據(jù)顯示，2005-2010年間，該公司完成3期臨床試驗的藥物僅有4％，低于當時的行業(yè)平均值(5%)，而2期臨床的成功率則更讓人揪心，僅有15%，與平均水平22%差距明顯。在此背景下，阿斯利康將研發(fā)的文化/策略進行提升，提出了“5R框架”，并在此理論指導下縮減研發(fā)項目，專注研究的深度，加強對項目的理解。2018年，阿斯利康IMED生物技術部門執(zhí)行副總裁Mene Pangalos博士發(fā)文回顧了“5R框架”實施五年后的情況：阿斯利康將完成3期臨床試驗的藥物比例從4％提高到了19％[1]！今天，筆者通過阿斯利康成功上市的全球首個第三代EGFR抑制劑AZD-9291(TAGRISSO)來闡述“5R框架”具體的內涵，期望對國內研發(fā)型公司也有一定的啟發(fā)和借鑒意義。
“5R框架”前阿斯利康與行業(yè)平均水平對比。圖片來源：ref.1
一、正確的靶點
阿斯利康認為靶點不在多而在精，項目成功的首要條件是需要正確的靶點，深刻理解靶點的生物學功能和“成藥性”即靶標與疾病的是否強關聯(lián)，如果沒有“正確”的靶點，再完美的化合物也不能變成藥物。再者，啟動項目前應全面對靶點的差異化、市場價值及可預測的生物標記物等維度進行全面評估。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生長因子(EGF)細胞增殖和信號傳導的受體。EGFR是一種位于細胞膜表面的糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，靠與配體結合來激活。EGFR二聚后可以激活它位于細胞內的激酶通路，包括Y992, Y1045, Y1068,Y1148和Y1173等激活位點。這個自磷酸化可以引導下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路, 誘導細胞增殖。研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達，與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。在臨床上已經(jīng)上市的第一代(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)及第二代(阿法替尼)抑制劑都已經(jīng)顯示對多種實體瘤(如非小細胞肺癌)的治療效果，但幾乎所有患者最終都會產(chǎn)生耐藥性，其中大約 50-60% 患者的耐藥是因為 EGFR T790M突變引起，具有 EGFR T790M 突變的患者亞群是未滿足的臨床需求[2]。因此，綜上所述EGFR T790M為具有差異化的正確靶點。
EGFR信號通路和T790突變。圖片來自藥渡。
二、正確的組織
“正確的組織”包含兩方面概念：藥代動力學特征和藥效評價。正確理解化合物的吸收，分布，代謝，排泄”(ADME)和安全性數(shù)據(jù)以及化合物在靶組織的暴露及相應的生物標志物與PK屬性之間的關系對選擇臨床候選化合物至關重要。
研究人員認為，針對AZD-9291的PK/PD模型需要將其N-去甲基代謝產(chǎn)物AZ5104考慮進來，因為這種代謝產(chǎn)物對T790M突變的和野生型(WT)的EGFR選擇性很低，很可能導致**產(chǎn)生。因此，在臨床候選化合物確定時，化合物的PK性質不是最主要考慮的參數(shù)，而需要建立一個合適的模型來預測代謝產(chǎn)物和原型藥物的在人體中的濃度比[3]。
AZD9291和代謝產(chǎn)物體外活性比較。圖片來源：ref.3
三、正確的安全性
安全是藥物的前提條件，也是“5R框架”的核心要素。整合臨床前候選化合物的體外和體內安全性數(shù)據(jù)，有助于及早發(fā)現(xiàn)安全性信號以量化藥物對人體風險系數(shù)。可以通過計算機輔助、生物工程芯片和體外的實驗(細胞、3D肝 臟和人類干細胞生成的心肌細胞模型等)對化合物進行安全性評價，以理解對正常的細胞或組織產(chǎn)生安全風險的潛在可能性。
與之前提到的代謝產(chǎn)物一樣，針對EGFR T790突變的藥物需要考慮以下幾點的安全性風險：對WT EGFR的抑制(on-target toxicity)；對其他靶點主要是IGFR和IR的抑制(off-target toxicity，高血糖癥)；對hERG抑制(心臟**)。細胞實驗證明，AZD-9291對EGFR T790突變的抑制比野生型強30倍；對IGFR的選擇性達到194倍；同時對hERG的IC50也是預測的人類Cmax的150倍。綜上臨床前評價，AZD-9291應當具有較好的安全性。通過一期臨床數(shù)據(jù)也證實這點，AZD-9291沒有發(fā)現(xiàn)明顯QT間期的延遲和高血糖癥出現(xiàn)。而反觀與AZD-9291研發(fā)齊頭并進的另一個EGFR第三代抑制劑CO1686(Rociletinib)卻被拒絕上市，除了療效不及AZD-9291外，高血糖和心電圖QT延長兩個嚴重副作用也是主要原因。
AZD-9291對幾種激酶的選擇性評價。圖片來源：ref.4
四、正確的患者
生物標志物與病人的有效選擇和招募關系密切，近年來致癌驅動突變是臨床試驗中被廣泛使用的選擇性生物標記物。例如，例如，AKT1和PIK3CA突變的患者是AKT抑制劑(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制劑(GDC0941和BYL719)的用藥人群的篩選指標；PD-L1表達量大于50%的患者更有可能從PD-1單抗中獲益。
同樣的，從2014年ASCO上阿斯利康發(fā)布的AZD9291PhaseI/IIAURA的試驗結果來看，AZD-9291對于T790M陽性患者產(chǎn)生了64%ORR的良好結果，而T790M陰性患者僅有22%的ORR。與此同時，阿斯利康同步開發(fā)了伴隨診斷(cobas?)來篩選“正確”的患者，幫助他們加速臨床研究，這才創(chuàng)造了在啟動臨床試驗后的不到3年就上市的記錄，分別于2015年11月13日、2016年2月2日和2017年3月22日獲得美國食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)和中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)的上市批準。
五、正確的商業(yè)潛力
阿斯利康認為，許多公司(包括5R實施之前的他們)開展的項目都過分地被所謂的商業(yè)價值所驅使，而不是基于科學信心，結果不出意外的導致中晚期臨床試驗上的失敗。在研發(fā)項目的臨床早期，阿斯利康的科學委員會花很少時間去預測銷售峰值，而是更聚焦于如何產(chǎn)生更好的安全性和有效性的數(shù)據(jù)以推出一個具有差異化的藥物。只有當一個項目進入3期臨床時，才需要進行完整的商業(yè)評估，分析患者群體的大小，未滿足的醫(yī)療需求，競爭環(huán)境和可能的商業(yè)銷售預測等。
作為全球首個EGFR T790突變抑制劑，AZD-9291在2018年全球銷售額達到18.6億美元，躋身重磅炸 彈俱樂部，這足以說明“5R框架”對阿斯利康帶來的顯著收益。我們有理由相信，隨著在美國、歐洲、中國這些主要市場開始打開局面和作為二線治療在其他適應癥的深入滲透，AZD-9291將釋放更大的商業(yè)價值。
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